如何选择正确的遗传学检测方法
原创 张月萍 仁济试管 收录于话题#科普文章31个
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胎停是妇产科门诊最常见不过的场景，应该如何安排遗传学检查，才能避免掉入陷阱？我们先来看一个病例。
病 例
01
郭女士因为反复2次胎停，查了夫妇染色体，结果正常。不是遗传的，松了一口气。第3次怀孕，早早用上孕激素，应该没事了吧？保到60天，再次胎停。
还好年轻，再试一次。第4次怀孕，孕激素、肝素、阿斯匹林、强的松……但，最终还是无效，拿着刚出来的B超报告前来求助。
翻阅她过去化验单，足足一厚本，唯独没有做流产绒毛染色体检测，问她为何，答曰：绒毛染色体只代表这一次，不能预测下一次（基本等同于：绒毛检测无意义）。无语……
好在胚胎还在肚子里，来得及，于是耐心解释为什么要做绒毛染色体检查，最终郭女士接受了医生的建议，做了芯片检测，结果如下：
简单地说，就是针对人类全基因组特定区域设计出几十万个探针，这些探针事先被固定到一张玻璃片上，待检测的样品滴加到玻璃片之后，经过杂交、洗涤、扫描、计算等过程，最终确认胚胎的遗传物质是否增加或减少。
由于探针覆盖全基因组，因此整条染色体数目异常、以及部分片段重复或缺失（即：拷贝数变异，英文简称CNV），都在检测范围内，分辨率至少比核型提高了10倍。
郭女士急忙问医生：“我们夫妇查过染色体，是正常的，我们是否需要做个芯片对照？”。乍一听有些道理，夫妇不做芯片，怎么知道胚胎所携带的重复和缺失来自哪里呢？
但是，请注意一个细节：这份流产绒毛报告，缺失和重复分别发生在6号染色体和14号染色体末端，而不是中间区域，这种末端的重复/缺失，通常来自平衡易位夫妇，换句话说，郭女士，或者她丈夫，很可能是平衡易位携带者。
芯片只能检出染色体片段的增减，而平衡易位只有染色体局部位置的改变，没有片段的增加或减少，所以，这个方法不适合夫妇的检测。
回过去再做一遍核型分析？且慢，核型的分辨率比较低，染色体上小于10Mb的改变，无法通过核型识别。
这也不行那也不行，到底该怎么办？
别急，有一种技术－荧光原位杂交（FISH），专门针对类似场景，用来检测可疑的隐匿性易位，只不过，不是每家医院都有条件开展。
什么是荧光原位杂交？
核型分析得到的染色体是黑白条带，当两条染色体发生片段交换导致易位时，除非片段足够大，否则无法分辨。
如果我们把染色体涂上颜色呢？
每条染色体末端以及中央着丝粒区域都有特征性的DNA序列，针对这些独特序列设计出与之相匹配的DNA探针，并接上不同的荧光染料，这样，探针和患者DNA杂交之后，可以通过荧光颜色辨认染色体末端是否发生了互换。
03
针对郭女士绒毛芯片给出的信息，我们选择了三款探针：6号染色体短臂末端探针（红色荧光标记）、6号染色体着丝粒探针（天蓝色荧光标记）、14号染色体长臂末端探针（绿色荧光标记），对夫妇俩血液做了FISH，杂交后，郭女士的标本中，原本应该排列在同一条染色体上的天蓝色和红色荧光，出现在了不同的染色体上。
病例解读
01
这个故事告诉我们，对于复发性流产的患者，绒毛染色体检查十分重要，它可以帮助我们获得直接证据，并顺藤摸瓜，找出胎停真正的原因。
02
对于检测方法，当首选芯片，除了分辨率高，还不需要培养，所以绒毛新鲜不新鲜，都不影响检测结果。
03
最后请记住，怀疑平衡易位时，夫妇双方的检测，应当以核型为基础，查不出来再以FISH为辅助，千万不要用芯片（或高通量测序）哦。
个人专长
遗传病诊断及风险评估、优生优育及孕前咨询、出生缺陷干预、产前诊断（羊膜腔穿刺、绒毛取样）、胚胎植入前诊断（三代试管婴儿）、染色体疾病、复发性流产、健康孩生育规划等。