身为细胞“屎尿屁”的外泌体，如何能帮我们治愈衰老？

原创 RingoKuma 时光派

@果熊

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编者按

“外泌体”这个概念在抗衰老圈风生水起，你能买到的抗老产品，从“外泌体”护肤品到“外泌体”给药，很大可能性都只是在收你的智商税……于抗衰老而言，外泌体是促进我们衰老的凶手，也有望成为抗衰老的选手。

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外泌体——细胞的“屎尿屁”

上世纪80年代，科学家们发现细胞能通过胞吞、胞饮的方式摄入外源性物质，在内部加工，打包成一颗颗小泡泡再排出细胞外，这些小泡泡被称为外泌体（exosome）[1]。

图注：外泌体分泌过程示意图

这种摄入又排出的过程，是不是很像“拉粑粑”。我们把外泌体比喻成“细胞的便便”吧。

特定的细胞可以再摄入这坨“便便”，接收其中的物质。外泌体的内容物中包括有蛋白质、DNA片段[2]、信使RNA（mRNA）、微小RNA（miRNA）、小干扰RNA（siRNA）等参与基因表达调控的信号分子。

图注：外泌体成分模式图

接收了外泌体的细胞，根据上一个细胞所传递的信号作出相应的反应，便起到了细胞间信息交流的目的。

别小看这些“便便”，它们可是使命必达的“快递小哥”，从来不会送错件。

——它们表面覆盖有细胞膜连带着膜上的配体蛋白（ligand），这是它们随身携带的“钥匙”，只能和指定“收件细胞”表面的“锁”——受体蛋白（receptor）识别[3]，打开大门，外泌体得以进入指定细胞内，这个过程被形象地称为归巢内化。

众所周知，同一个人吃不同的食物，或者两个人吃相同的食物，拉出的“便便”都会在形态上和理化性质上有巨大的差异。外泌体也一样，不同细胞类型分泌的外泌体内容不同，甚至不同状态下的统一细胞分泌的外泌体内容都不同[4]。这使得外泌体充满着不确定性。02

间充质干细胞外泌体——再生医学当红炸子鸡

所有活细胞都可以分泌外泌体。人体千千万万种细胞之中，目前被研究最多的，临床试验在跑的，是在再生医学领域有着巨大潜力的间充质干细胞（MSC）所分泌的外泌体。

研究发现，在人工培养的间充质干细胞中，某些特定的RNA会优先累积，形成外泌体 [5]，这可能让间充质干细胞外泌体里的成分不至太过“随缘”。外泌体具备干细胞特有的调节功效，又比干细胞利于储存，适合大规模生产[6,7]。

动物实验证实了，间充质干细胞外泌体（MSC-Exos）有抑制炎症反应、激活抗凋亡和促存活途径等促进组织修复和再生的作用[8]。

图注：间充质干细胞外泌体在再生医学领域的应用潜力[8]

这些作用提示，MSC-Exos在退行性疾病和炎性疾病的治疗方面很有前途。目前MSC-Exos在进行的临床研究包括：

静脉注射治疗自身免疫相关的1型糖尿病（ClinicalTrails登记号，下同：NCT02138331）、滴眼治疗慢性移植物抗宿主病引起的干眼症（NCT04213248）、牙周袋注射治疗牙周炎（NCT04270006），甚至是气凝胶吸入治疗重症新冠肺炎（NCT04276987、NCT04491240）等等。

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从天然外泌体到抗衰老利器——寻找真正的应许之地

学术界近年兴起的外泌体研究热潮，及连带提出的研究一个细胞所有分泌蛋白和外泌体成分的分泌组学（secretomics）概念。怎么看都有着与更早些出现、仍方兴未艾的微生物组学/微生态（microbiome）相似的影子……

肠道微生态冲出去那么多年，关于各种菌群的研究不胜枚举。几十年过去了，还是没能做到用任何有效的单一菌群去治病，仍然停留在最初的起点——用健康人的完整便便给病人进行粪菌移植（FMT）。

外泌体这坨“便便”也一样，靠着天然获取、如“盲盒”一样成分都探不明、充满不确定性的完整干细胞外泌体去尝试治病，实乃现阶段的无奈之举。

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随着研究的深入，外泌体应用有两条“花路”摆在面前：

一是，筛选出各种外泌体中最有用的单个信号分子，通常会是一些寡核苷酸（如miRNA、siRNA）。但像之前分析过的程柯教授的防脱发外泌体一样（），这个探索的过程道阻且长，有时并不那么顺利，需要科学家们的大量艰苦工作。

图注：从成纤维细胞外泌体中鉴定出的一些抗光老化miRNA分子（Hu S, et al.）

二是，将外泌体用作药物的载体。有了外泌体的加持，药物可以指哪打哪。甚至能够轻松跨过曾经被视为“不可逾越之山峰”的血脑屏障，送达脑细胞，内化、生效[9]。《自然》（Nature）杂志也在上个月发过综述，畅想改造后的外泌体搭载人工合成寡核苷酸药物的无限未来[10]。

当然，外泌体搭载药物的处理工艺很复杂，绝对不是自己在家拿个瓶子DIY摇一摇就能做到。

图注：用改造后的外泌体搭在人工合成siRNA进入脑细胞的药物模型[10]

对于抗衰老而言呢？举一个例子：

衰老细胞（senescent cell）与其分泌的衰老细胞分泌表型（SASP）是公认的衰老重要使动因素之一。SASP便是衰老细胞的“分泌组”。

图注：网飞剧《王国》剧照——衰老细胞又被称为僵尸细胞（zombie cell），通过SASP影响正常细胞，像“丧尸”一样把正常细胞转变为衰老细胞

SASP一部分是分泌蛋白形式（sSASP），另一部分则是外泌体的形式（eSASP），衰老细胞的外泌体加速着我们的衰老。随着分泌组学研究的进展，我们能够不断搞懂SASP的构成，力争捕获所有导致衰老的信号分子[11]。

也许在不远的将来，我们还能开发出更多特异性针对衰老细胞和SASP的药物，用改造后的外泌体搭载着它们精准“拦截”SASP、“轰炸”衰老细胞。

到那时，我们距离治愈衰老，便更近了。

参考文献

[1] Johnstone RM, Adam M, Hammond JR, Orr L, Turbide C (1987). "Vesicle formation during reticulocyte maturation. Association of plasma membrane activities with released vesicles (exosomes)". The Journal of Biological Chemistry. 262 (19): 9412–20.

[2] Takahashi, A. et al. (2017). Exosomes maintain cellular homeostasis by excreting harmful DNA from cells. Nature Communications, 8:15287.

[3] Mathieu M, Martin-Jaular L, Lavieu G, Théry C (2019). "Specificities of secretion and uptake of exosomes and other extracellular vesicles for cell-to-cell communication". Nature Cell Biology. 21 (1): 9–17.

[4] Hessvik NP, Llorente A (2018). "Current knowledge on exosome biogenesis and release". Cellular and Molecular Life Sciences. 75 (2): 193–208.

[5] Bolukbasi MF, Mizrak A, Ozdener GB, et al. miR‐1289 and "Zipcode"‐like sequence enrich mRNAs in microvesicles. Mol Ther Nucleic Acids. 2012;1:e10.

[6] Bermudez M.A., Sendon-Lago J., Seoane S., Eiro N., Gonzalez F., Saa J., Vizoso F., Perez-Fernandez R. Anti-inflammatory effect of conditioned medium from human uterine cervical stem cells in uveitis. Exp. Eye Res. 2016;149:84–92.

[7] Osugi M., Katagiri W., Yoshimi R., Inukai T., Hibi H., Ueda M. Conditioned media from mesenchymal stem cells enhanced bone regeneration in rat calvarial bone defects. Tissue Eng. Part A. 2012;18:1479–1489.

[8] Yin L, Liu X, Shi Y, et al. Therapeutic Advances of Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles in Regenerative Medicine. Cells. 2020;9(3):707.

[9] Alvarez-Erviti, L. et al. Delivery of siRNA to the mouse brain by systemic injection of targeted exosomes. Nat. Biotechnol. 29, 341–345 (2011).

[10] Roberts, T. C., Langer, R., & Wood, M. J. A. (2020). Advances in oligonucleotide drug delivery. Nature Reviews Drug Discovery. doi:10.1038/s41573-020-0075-7.

[11] Basisty, N., Kale, A., Jeon, O. H., Kuehnemann, C., Payne, T., Rao, C., … Schilling, B. (2020). A proteomic atlas of senescence-associated secretomes for aging biomarker development. PLOS Biology, 18(1), e3000599.

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