柳叶刀-风湿病学 | 探索COVID-19过度炎症反应
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尽管COVID-19重症感染病例中多种细胞因子升高，但其炎症模式和机制仍不清楚[1]。早期报告发现，虽然一部分COVID-19患者在出现症状后10天左右鼻咽病毒载量有所减少，病情却有恶化[2]。类似的观察结果可以让我们作出如下假设：这部分患者的病情恶化并非直接由病毒损伤引起，而是免疫应答失调或细胞因子风暴造成的。该假设也为研发COVID-19的抗炎、免疫抑制疗法提供了理论基础[3]。
《柳叶刀-风湿病学》（The Lancet Rheumatology）近日发表Jessica Manson等人 [4]的一份重要的观察性研究结果，该研究通过测定C-反应蛋白（≥150 mg/L，或于24小时内从> 50 mg/L的浓度水平增加一倍）和铁蛋白（>1500 μg/L）的浓度，定义了一种COVID-19过度炎症亚表型（称为COV-HI）。尽管该表型患者的中值年龄更低且合并症更少，但在28天的随访期内，其死亡率（90例患者中有36例死亡 [40%]）比不呈现此表型的患者（179例患者中有46例死亡 [26%]）更高。此外，若患者的情况符合上述定义标准，次日死亡或需要升级呼吸支持的风险增加（联合终点；风险比2.24 [95% CI 1.62-2.87]）。
目前，这种高风险的亚表型可通过既有参数识别，显示其价值。在临床实践中，可以很容易识别出COV-HI表型的患者，这部分患者需密切监测等，以便及时将患者转移到重症监护环境中。然而，值得注意的是，上述过度炎症反应是由研究团队提出的主观定义，可能存在确认偏误，若能在独立队列中重复上述研究结果将有助于确认这一概念。
该研究具有临床意义，但更准确地来说，这项研究可能并不只是明确了COVID-19的一种新的病理生物学亚表型，而是为我们揭示了炎症标志物的预测价值。大多数COV-HI亚表型患者是通过入院时C-反应蛋白的浓度来鉴别的，一小部分患者仅通过测定铁蛋白浓度确定，没有患者单凭C-反应蛋白倍增而被确认。需要在24小时内多次测量的生物标志物具有一定的局限性，因为这直接排除了在基线测量时就将高风险患者确定为COV-HI亚表型的可能性。然而，由于不能仅通过C-反应蛋白倍增这一条来定义COV-HI亚表型，因此将它纳入定义标准并不足以降低研究结果的重要性。
在许多情况下，铁蛋白数据难以获得，这也限制了这种标志物在COV-HI定义中的应用。以往报告指出，高水平铁蛋白浓度与噬血细胞淋巴组织细胞增多症等过度炎症反应有关，研究团队可能是在考虑到这一点的基础上，将铁蛋白浓度标准纳入了定义中。临床医生可能先怀疑某些病情更重的患者已经出现了过度炎症反应，因此预后可能更差，故而测定了这部分患者体内的铁蛋白浓度。给急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者测定铁蛋白浓度并非常规检查，因而急需评估经测定C-反应蛋白或铁蛋白浓度确定的过度炎症反应是否特异性COVID-19所致的ARDS，还是能够反映更广泛的过度炎症性ARDS。
目前，还需要对假定中的COVID-19过度炎症亚表型的生物学机制进行进一步研究。或许导致COV-HI亚表型患者病情恶化的原因是细胞因子风暴以外的另一种替代机制，而C-反应蛋白和铁蛋白可用作该替代机制的标志物。
那么，有关COV-HI的发现将如何让我们更深入地理解细胞因子风暴在COVID-19发病机制中的作用呢？许多COVID-19重症患者会发展成ARDS，而以往与ARDS有关的研究结果有助于我们理解COVID-19病例中炎症反应的生物学过程[5] 。此前的一份报告显示，COVID-19病例中的细胞因子谱与非COVID-19所致 ARDS患者的细胞因子谱没有差异，且与脓毒症患者的细胞因子谱也没有差异[6]。目前，已经定义了ARDS患者呈现出的两种不同表型：一是过度炎症表型（以促炎性细胞因子升高、休克发病率升高、死亡率升高为特征）[8]，二是低度炎症表型[7]。这些亚表型可以用包含少量临床和生物标志物参数的简约模型来定义[9]。令人惊讶的是，在采用同一模型的情况下，发现COVID-19所致ARDS患者中，过度炎症亚表型的发生率低于非COVID-19所致ARDS患者[10]。在COVID-19所致ARDS患者中，表现为过度炎症亚表型患者的死亡率（63%）比低度炎症亚表型患者（39%）高20%左右，[10] 上述差异与以往分析的ARDS数据一致。然而，无论表现为哪种亚表型，COVID-19所致 ARDS患者的死亡率都比非COVID-19 所致的传统ARDS患者高出20%左右[8]。这些数据的差异性，表明宿主炎症反应可能不是COVID-19患者出现不良结局的主要驱动因素。这些研究结果虽然无法否定COVID-19过度炎症亚表型的存在，却提示，与其他原因引起的ARDS相比，细胞因子风暴不太可能是COVID-19特异性的。
这些重要的新数据证明，严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染引发的宿主反应存在异质性，且与患者迥然不同的临床结局有关。极为重要的是，这项研究可促进后续研究深入了解上述异质性的潜在机制，并探寻合适的治疗干预措施。COVID-19精准医疗方向的迅速发展也为ARDS和脓毒症的临床试验提供了信息，从而能够影响未来数年危重患者的救护。
作者介绍
*Kiran Reddy, Angela J Rogers, Daniel F McAuley
reddykiran6@gmail.com
Department of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine, Children’s University Hospital, Dublin D01 XD99, Ireland (KR); Mater Misericordiae University Hospital, Dublin, Ireland (KR); University College Dublin, Dublin, Ireland (KR); Division of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine, School of Medicine, Stanford University, Stanford, CA, USA (AJR); Wellcome-Wolfson Institute for Experimental Medicine, School of Medicine, Dentistry and Biomedical Sciences, Queen’s University Belfast, Belfast, UK (DFM); Regional Intensive Care Unit, Royal Victoria Hospital, Belfast, UK (DFM)
References
1.Qin C Zhou L Hu Z et al. Dysregulation of immune response in patients with coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020; 71: 762-768
2.Lescure F-X Bouadma L Nguyen D et al. Clinical and virological data of the first cases of COVID-19 in Europe: a case series. Lancet Infect Dis. 2020; 20: 697-706
3.Mehta P McAuley DF Brown M Sanchez E Tattersall RS Manson JJ COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395: 1033-1034
4.Manson JJ Crooks C Naja M et al. COVID-19-associated hyperinflammation and escalation of patient care: a retrospective longitudinal cohort study. Lancet Rheumatol. 2020; (published online Aug 21.) https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30275-7
5.Sinha P Matthay MA Calfee CS Is a “cytokine storm” relevant to COVID-19?. JAMA Intern Med. 2020; (published online June 30.) https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.3313
6.Wilson JG Simpson LJ Ferreira A-M et al. Cytokine profile in plasma of severe COVID-19 does not differ from ARDS and sepsis. JCI Insight. 2020; (published online July 24.) https://doi.org/10.1172/jci.insight.140289
7.Calfee CS Delucchi K Parsons PE Thompson BT Ware LB Matthay MA Subphenotypes in acute respiratory distress syndrome: latent class analysis of data from two randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2014; 2: 611-620
8.Reddy K Sinha P O'Kane CM Gordon AC Calfee CS McAuley DF Subphenotypes in critical care: translation into clinical practice. Lancet Respir Med. 2020; 8: 631-643
9.Sinha P Delucchi KL McAuley DF O'Kane CM Matthay MA Calfee CS Development and validation of parsimonious algorithms to classify acute respiratory distress syndrome phenotypes: a secondary analysis of randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2020; 8: 247-257
10.Sinha P, Calfee CS, Cherian S, et al. Prevalence of phenotypes of acute respiratory distress syndrome in critically ill patients with COVID-19: a prospective observational study. Lancet Respir Med (in press).
*中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。