Cell子刊：南开大学杨光/杨诚团队等发现铁死亡调控新靶点，用于前列腺癌症治疗
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
前列腺癌（PCa）是男性最常见的恶性肿瘤之一。雄激素剥夺治疗（ADT）是前列腺癌患者的标准治疗方案。然而，长期接受 ADT 治疗不可避免地会导致疾病进展为去势抵抗的前列腺癌（CRPC）。晚期 CRPC 易发生骨转移，且患者预后极差。尽管放射性药物和免疫治疗等多种创新疗法已改善晚期前列腺癌患者的生存期，但仍有大量临床需求尚未得到满足。因此，亟需开发用于治疗晚期前列腺癌的治疗药物。
2026 年 11 月 12 日，南开大学药学院杨光教授、杨诚教授、马岚博士、黄子颀博士、刘宁博士，天津医科大学总医院刘冉录主任医师及河南省科学院的研究人员，在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：XPO5 regulates ferroptosis via MITF-ACSL4 signaling to drive CRPC progression and serves as a druggable target 的研究论文。
该研究表明，XPO5 通过 MITF-ACSL4 信号轴抑制铁死亡，从而驱动去势抵抗的前列腺癌（CRPC）进展。研究团队进一步鉴定出一种靶向 XPO5 的分子胶降解剂，可在细胞、CDX 和 PDX 模型中诱导铁死亡，抑制肿瘤生长，支持其转化潜力。
XPO5 是一种核质转运蛋白，属于核转运受体家族中的 Importin β 超家族。XPO5 以 RanGTP 依赖的方式，将 pre-miRNA、shRNA、tRNA 以及含有双链 RNA 结合结构域（dsRBD）的蛋白质介导输出至细胞质。XPO5 表达失调与多种疾病相关，并与肿瘤增殖和迁移等恶性表型密切相关。因此，XPO5 是癌症治疗中一个有前景的靶点。
在这项最新研究中，研究团队阐明了 XPO5 促进前列腺癌（PCa）进展的分子机制，并开发了靶向 XPO5 的小分子降解剂，用于前列腺癌的靶向治疗。
具体来说，单细胞 RNA 测序、bulk RNA 测序以及对患者标本的回顾性分析均发现，XPO5 是晚期前列腺癌（PCa）进展的关键驱动因素。
研究团队进一步揭示，转录因子 MITF 可激活 ACSL4 的转录，XPO5 促进 MITF 的核输出，从而抑制 ACSL4 转录（ACSL4 是一种脂质代谢酶，能够促进铁死亡），并赋予铁死亡抗性。
研究团队通过基于差示扫描荧光法的高通量筛选，鉴定出 2-B8 为 XPO5 的分子胶降解剂。2-B8 在 Cys1157 位点与 XPO5 共价结合，并招募 TMEM33-RNF5 E3 泛素连接酶复合物，促进 XPO5 的泛素化及降解。在细胞、细胞来源异种移植（CDX）模型和患者来源异种移植（PDX）模型中，2-B8 能够诱导细胞铁死亡，抑制肿瘤生长，并增强化疗敏感性。
该研究的核心发现：
XPO5 被证实是驱动去势抵抗的前列腺癌（CRPC）进展的治疗靶点；
XPO5 通过 MITF-ACSL4 信号轴降低 CRPC 细胞的铁死亡敏感性；
2-B8 被鉴定为靶向 XPO5 的分子胶降解剂
2-B8 在 CDX 和 PDX 模型中均抑制肿瘤生长。
总的来说，这些发现确立了 XPO5-MITF-ACSL4 信号轴是铁死亡抗性的机制，并支持将 XPO5 作为治疗晚期前列腺癌（PCa）的靶点。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00586-0
原标题：《Cell子刊：南开大学杨光/杨诚团队等发现铁死亡调控新靶点，用于前列腺癌症治疗》