Cancer Cell：房静远院士领衔，抗生素靶向促癌肠道细菌，改善结直肠癌免疫治疗效果
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
尽管免疫检查点抑制剂（ICI）在多种恶性肿瘤中取得了临床突破，但大多数转移性结直肠癌（mCRC）患者，尤其是微卫星稳定（MSS）型患者，仍难以从中获益，因为 ICI 的疗效在很大程度上仍局限于微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）型患者，而这类患者仅占所有 mCRC 患者的约 5%，这导致绝大多数 mCRC 患者无法从现有 ICI 单药治疗中获益。
因此，基于 ICI 与其他治疗方式联合的策略应运而生，其中与抗血管生成药物（例如 VEGF 抑制剂）联合已成为一种备受关注的新型治疗模式。然而，联合治疗的实际临床疗效仍不尽如人意。新兴证据表明，尽管初始治疗响应尚可，但中位无进展生存期（PFS）仍常常不足 4 个月。这凸显了将短期敏感性转化为持久临床疗效所面临的巨大挑战。鉴于免疫治疗在微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）中的应答率有限，探索能够预测疗效的新型生物标志物，并推动其向临床实践转化，已成为该领域一项关键而紧迫的科学挑战。
2026 年 11 月 13 日，上海交通大学医学院附属仁济医院房静远院士、肖秀英教授、陈萦晅教授，上海交通大学医学院附属第一人民医院李琦教授作为共同通讯作者（江珊珊、林晓琳、倪乐凯、张燕捷、陈豪燕为论文共同第一作者），在 Cell 子刊 Cancer Cell 上发表了题为：Targeting F.nucleatum with metronidazole plus tislelizumab and fruquintinib in MSS colorectal cancer: A multicenter phase 2 study 的研究论文。
在这项多中心 2 期临床试验中，在具核梭杆菌阳性的微卫星稳定型转移性结直肠癌（MSS mCRC）患者中，甲硝唑（抗菌药物）+ 替雷利珠单抗（抗 PD-1 单抗）+ 呋喹替尼（抗血管生成药物）的三联疗法，取得了令人鼓舞的临床活性，且毒性可控。甲硝唑在不引起广泛肠道菌群失调的情况下降低了具核梭杆菌水平，该联合治疗方案还增强了 CD8+ T 细胞响应。
肠道细菌具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）与结直肠癌（CRC）的化疗耐药和免疫逃逸有关，但针对该肠道细菌的治疗策略仍然有限。
在这项最新研究中，研究团队开展了一项多中心、单臂、2 期临床试验（NCT06356597），33 例具核梭杆菌阳性、微卫星稳定型转移性结直肠癌（MSS mCRC）患者接受了替雷利珠单抗（Tislelizumab，百济神州开发的人源化抗 PD-1 单抗）、呋喹替尼（Fruquintinib，和黄医药开发的口服高选择性小分子VEGFR1/2/3抑制剂）和抗菌药物甲硝唑（Metronidazole，一种硝基咪唑类抗菌/抗原虫药物，对厌氧菌具有强大杀菌作用）的联合治疗。
该临床试验的主要终点达成，中位无进展生存期为 6.0 个月，客观缓解率和疾病控制率分别为 19.4% 和 83.9%。30.3% 的患者发生 3 级治疗相关不良事件，未发生 4 级或 5 级事件。
宏基因组分析显示，甲硝唑降低了具核梭杆菌丰度。探索性分析显示，治疗的临床获益与乳杆菌属细菌的富集相关，治疗的无响应与肠球菌相关。来自治疗响应者的粪菌移植（FMT）使无菌小鼠对该治疗敏感，从而增强细胞毒性 CD8+ T 细胞分化并减少其终末耗竭。这些发现支持了在具核梭杆菌阳性的转移性结直肠癌患者中进一步评估该联合方案。
该研究的核心发现：
甲硝唑+替雷利珠单抗+呋喹替尼，在具核梭杆菌阳性 MSS mCRC 中达到主要终点；
中位无进展生存期为 6.0 个月，客观缓解率为 19.4%，一年总生存率为 75.0%，安全性可控；
甲硝唑减少了具核梭杆菌，且未引起广泛的肠道菌群失调；
该治疗方案促进了细胞毒性 CD8+ T 细胞分化，并防止其终末耗竭。
抗生素通常会削弱免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗效果。而该研究表明，在抗 PD-1 单抗和 VEGFR 抑制剂的基础上，间歇性给靶向厌氧菌的甲硝唑，在具核梭杆菌阳性、微卫星稳定的转移性结直肠癌患者中取得了令人鼓舞的无进展生存期，并选择性瓦解了病原共生菌网络，而未引发全身性肠道菌群失调。
论文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00478-2
原标题：《Cancer Cell：房静远院士领衔，抗生素靶向促癌肠道细菌，改善结直肠癌免疫治疗效果》