Neuron｜记忆被蚕食：是谁在脑内接力传播tau？科学家揭示阿尔茨海默病中tau扩散的新机制
阿尔茨海默病里，tau蛋白会在大脑里慢慢扩散，一路拖垮神经元、毁掉记忆。大家已经知道小胶质细胞是大脑的免疫卫士，但它是怎么帮tau在脑内“蔓延作恶”，还没完全说清楚。
基于此，2026年11月8日，梅奥诊所神经科学系Tsuneya Ikezu在《Neuron》杂志发表了“P2RX7 drives inflammatory microglia and pathogenic extracellular vesicle secretion in tauopathy”揭示了P2RX7驱动tau蛋白病中小胶质细胞的炎症表型及致病性胞外囊泡分泌。
本研究发现敲除P2RX7能减轻PS19小鼠tau病变和认知损伤，该保护作用只来自小胶质细胞。P2RX7促使新发现的首应答小胶质细胞转向炎症状态，通过胞外囊泡传递tau和线粒体毒性物质，激活炎症、帮助tau在脑内扩散。P2RX7-胞外囊泡通路或是阿尔茨海默病的潜在靶点。
图一 tau蛋白病里损害记忆的推手
为弄清P2RX7对tau病变的影响，作者把P2RX7缺陷小鼠和PS19 tau病小鼠杂交，PS19小鼠会表达致病突变tau。体外实验确认P2RX7缺陷小鼠的小胶质细胞缺失P2RX7功能。
条件性恐惧实验发现，9–10月龄PS19小鼠学习记忆明显变差；但敲除P2RX7之后，小鼠的记忆能力保住了。同时PS19小鼠有明显脑萎缩，海马和皮层缩小、脑室变大，而去掉P2RX7能减轻萎缩。
脑区体积和记忆表现正相关，说明P2RX7缺失可以缓解tau带来的脑损伤，保护记忆。
图二 谁在帮tau扩散？
为搞清楚P2RX7是在哪类细胞上调控tau扩散，作者分别做了小胶质细胞和星形胶质细胞的特异性敲除小鼠。在诱导敲除后，向内嗅皮层注射病毒让局部表达突变tau，观察tau沿着通路扩散到海马的情况。
结果发现，只有敲除小胶质细胞上的P2RX7，tau往海马CA1区的扩散才会明显变少；敲除星形胶质细胞的P2RX7则没有效果。
这说明，tau在脑内扩散主要靠小胶质细胞上的P2RX7来推动。
图三 解开 P2RX7调控囊泡分泌的信号链条
之前已知P2RX7被ATP激活后能促使免疫细胞释放囊泡，但这条通路在tau病变小胶质细胞里还不清楚。
作者通过转录组找到了下游候选分子，发现P2RX7缺失会下调Hck、Hcls1、Ptprc等基因。后续细胞实验验证：抑制Src激酶、HCK、CD45或者敲低Hcls1，都能减少ATP刺激带来的囊泡释放。
这就找到了一条新通路：P2RX7依靠CD45‑HCK‑HCLS1信号轴调控tau病变小胶质细胞分泌胞外囊泡。
图四 全文摘要图
总结
小胶质细胞能识别损伤信号、放大脑内炎症。PS19小鼠小胶质细胞释放的胞外囊泡，除了tau蛋白，还带着线粒体DNA和TFAM，很容易激活cGAS干扰素炎症通路。这类装载线粒体组分的囊泡，在其他脑病模型里也有发现，提示它或许是神经退行性疾病里传播损伤信号的通用载体。
核心亮点
不同于以往侧重P2RX7调控炎症小体或tau扩散的研究，本研究明确只有小胶质细胞P2RX7介导tau播散。研究鉴定出新的首应答小胶质细胞FRM，发现下游CD45‑HCK‑HCLS1通路控制胞外囊泡分泌；囊泡同时递送tau与线粒体DNA激活炎症，提示这类囊泡或是多种神经退行病共有的毒性载体。
文章来源
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.10.007
原标题：《Neuron｜记忆被蚕食：是谁在脑内接力传播tau？科学家揭示阿尔茨海默病中tau扩散的新机制》