郑州大学/中国科学院合作发文，揭示克服胰腺癌中免疫抑制全新的治疗策略
近日，郑州大学/中国科学院研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了题为“IL-23-engineered oncolytic vaccinia virus enhances pancreatic cancer control through inflammasome-driven Th17-skewed CD4+ T-cell responses”的研究论文，本研究表明 VV-DDIL23 表现出强大的抗肿瘤功效，且显著优于 VV-DDIL23F。单细胞RNA测序显示，VV-DDIL23 增强了巨噬细胞的抗原处理和呈递能力，其特征为主要组织相容性复合体-II表达升高、共刺激分子上调，以及包括I型干扰素和IL-1β在内的细胞因子产生。与此同时，出现了一群独特的肿瘤浸润CD4 T细胞，它们介导了针对肿瘤的长期记忆免疫监视。这项研究揭示了一条此前未被认识的通路，将巨噬细胞对病毒的先天识别与CD4 T细胞定向分化及肿瘤清除联系起来，为克服胰腺癌中的免疫抑制提供了一种全新的治疗策略。
胰腺癌免疫抑制微环境障碍下溶瘤痘苗病毒的抗肿瘤免疫激活路径研究
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免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）是控制胰腺癌及其他实体瘤的主要障碍。溶瘤痘苗病毒（oVV）可通过触发炎症反应来克服这一难题，从而逆转肿瘤的免疫抑制状态。具有复制能力的oVV可在肿瘤细胞内选择性复制，进而通过诱导免疫原性细胞死亡及释放肿瘤相关抗原（TAA），激发抗肿瘤免疫应答。尽管在多种肿瘤模型中已证实其显著的抗肿瘤活性，但能够实现持久适应性免疫应答的潜在机制仍不明确。增强免疫调控能力，特别是通过危险相关分子模式/病原体相关分子模式（DAMPs/PAMPs）强化APC介导的初始激活，有助于稳定并扩增T细胞。在此框架下，为oVVs装载免疫调节性有效载荷已成为一种主要策略。
VV-DDIL23促进Th17分化同时抑制Treg分化
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为了研究IL-1β和IL-23对Th17/Treg偏向性分化的影响，研究人员将小鼠初次免疫CD4+ T细胞暴露于不同细胞因子中。与其它组相比，经IL-1β处理的IL-23-CM上调了CD4+ T细胞中Rora、Cxcr6和Runx1的转录，同时下调了Foxp3的表达。流式细胞术分析进一步证实，在TGF-β1存在的情况下，IL-1β和IL-23协同促进了Th17细胞的分化，并抑制了Foxp3+Treg细胞的分化。为了确定IL-1β信号通路是否对VV-DDIL23在体内的治疗效果有贡献，研究人员在荷瘤小鼠中进行了IL-1β中和实验。与对照组相比，接受VV-DDIL23治疗的小鼠表现出明显的肿瘤生长抑制，这与之前的观察结果一致。值得注意的是，阻断IL-1β显著削弱了VV-DDIL23的抗肿瘤作用，与同时接受VV-DDIL23和同型对照抗体的小鼠相比，肿瘤负荷明显增加。尽管如此，IL-1β阻断并未完全消除VV-DDIL23的治疗活性，这表明IL-1β信号通路对VV-DDIL23的抗肿瘤疗效有贡献，但并非唯一原因。综上所述，VV-DDIL23病毒疗法通过炎症小体/IL-1β轴与IL-23信号通路的协同作用，驱动CD4+ T细胞向Th17表型分化，同时抑制Treg分化，从而揭示了抗肿瘤免疫中一个此前未被认识的机制。
VV-DDIL23抗肿瘤作用示意图
总之，研究人员开发了VV-DDIL23病毒疗法，为克服胰腺癌中的免疫抑制提供了一种全新的治疗策略。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/9/e016326
原标题：《首次揭示! 郑州大学/中国科学院合作发文：克服胰腺癌中免疫抑制全新的治疗策略》