袁钧瑛院士专访：细胞死亡研究如何从机制研究走向疾病干预？
细胞死亡是生命活动的重要基础。从细胞凋亡（apoptosis）、程序性坏死（necroptosis），到细胞焦亡（pyroptosis）等多种受调控细胞死亡方式，过去数十年的研究不断重塑我们对生命、疾病与治疗策略的理解。
随着细胞死亡相关机制逐渐被解析，这一领域也正从基础机制研究迈向疾病干预、精准医学和药物开发的新阶段。
即将于2026年10月22–24日在杭州举办的Cell Press Symposia｜程序性细胞死亡：从机制到干预策略，将汇聚全球细胞死亡领域的领军科学家、临床转化研究者与Cell Press编辑团队，共同探讨细胞死亡研究从机制发现走向治疗干预的最新进展。会议早鸟注册将于本周五（8月14日）截止。
在本次会议筹备过程中，我们有幸邀请到细胞死亡研究领域的重要开拓者——袁钧瑛院士接受书面采访，分享她对程序性细胞死亡研究发展历程、RIPK1靶向治疗、跨学科未来以及青年科学家成长路径的深度思考。
关于袁钧瑛院士
袁钧瑛院士现任中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心主任、研究员。她长期致力于程序性细胞死亡分子机制研究，是细胞凋亡和程序性坏死研究领域的重要开拓者之一。其研究推动了caspase、RIPK1等关键分子的发现与机制解析，并为炎症性疾病、神经退行性疾病及相关药物研发提供了重要理论基础。
专访要点速览
在本次专访中，袁钧瑛院士围绕程序性细胞死亡研究的发展历程、转化潜力与未来方向，分享了她的深度思考：
细胞凋亡与程序性坏死为何成为细胞死亡研究的重要里程碑
RIPK1为何被视为兼具基础研究价值和临床转化潜力的关键靶点
细胞死亡机制如何从基础发现走向疾病干预和药物研发
免疫学、衰老生物学、神经科学、空间生物学等交叉方向将如何推动领域突破
年轻科研工作者如何在新技术与基础问题之间寻找真正重要的研究方向
专访：袁钧瑛院士
▌从发现细胞死亡，到走向药物研发：为什么apoptosis与necroptosis改变了整个领域？
CellPress：
作为细胞凋亡（apoptosis）和程序性坏死（necroptosis）研究领域的重要开拓者，您见证了程序性细胞死亡研究从机制探索走向疾病干预的全过程。回顾过去数十年的发展历程，您认为哪些关键突破最具里程碑意义？这些发现为何能够深刻改变整个领域的发展方向？
袁钧瑛：
细胞凋亡（apoptosis）和程序性坏死（necroptosis）的发现无疑是细胞死亡研究领域最重要、最具有里程碑意义的突破。
细胞凋亡是最早被发现的细胞死亡机制。随后，哺乳动物中庞大的 caspase（半胱天冬酶）家族被陆续鉴定出来，而这些蛋白不仅参与细胞凋亡，也参与炎症调控，这一发现既出人意料，又具有深远意义。我们曾证明，caspase-1（又称 ICE，白细胞介素-1β 转化酶）能够在哺乳动物细胞中诱导细胞凋亡，其功能与秀丽隐杆线虫中的 ced-3 基因高度相似，从而首次证明了细胞凋亡机制在低等生物和高等生物之间具有进化上的保守性。
随后，我们进一步发现，caspase-11是炎症信号通路中caspase-1的上游激活因子。后来研究又发现，caspase-1和caspase-11能够切割GSDMD，促进成熟IL-1β的释放并诱导细胞焦亡（pyroptosis）。与此同时，它们还可以激活 caspase-3，从而介导细胞凋亡。因此，在不同的生理或病理条件下，caspase的激活可以驱动细胞凋亡、炎症反应以及细胞焦亡等多种重要过程。
然而，针对caspase的转化研究并没有取得预期中的成功。一方面，开发具有足够体内稳定性的小分子caspase抑制剂在技术上极具挑战；另一方面，抑制caspase又可能诱发程序性坏死。因此，尽管我们对caspase介导的细胞凋亡机制已经有了非常深入的认识，但这些发现迄今转化为临床治疗策略的进展非常有限。
程序性坏死的发展轨迹则截然不同。
通过小分子化合物necrostatin的研究，我们鉴定出RIPK1是程序性坏死发生过程中至关重要、且具有药物开发潜力的关键靶点。更重要的是，这一发现推动了针对RIPK1的小分子抑制剂开发，为神经退行性疾病和炎症性疾病治疗提供了新的方向。目前，已有多个RIPK1激酶抑制剂进入临床研究阶段，用于治疗多种炎症性和神经退行性疾病。
因此，在我看来，程序性坏死的发现以及RIPK1这一可药物化靶点的确立，不仅深化了我们对细胞死亡机制的理解，更重要的是使阻断病理性细胞死亡、进而治疗人类疾病成为现实可行的策略。这也是过去数十年来细胞死亡领域最具转化意义的突破之一。
▌二十年后再看程序性坏死：真正重要的也许不是RIPK3，而是RIPK1
CellPress：
您率先确立了程序性坏死（necroptosis）作为一种受调控的细胞死亡方式。过去二十年来，我们对这一过程的认识发生了哪些重要变化？目前该领域仍有哪些关键科学问题尚待解决？
袁钧瑛：
我们最初将程序性坏死定义为一种依赖RIPK1激酶活性的坏死性细胞死亡形式。随后，一系列重要研究进一步解析了由RIPK3和MLKL介导的下游程序性坏死信号通路。
由于RIPK3和MLKL看起来是相对专一的程序性坏死效应分子，人们曾寄希望于将它们作为更具特异性的干预靶点，从而阻断坏死性细胞死亡。然而，后续研究结果并没有完全支持这一预期。动物模型研究显示，MLKL缺失所带来的保护作用相对有限，这可能与其处于信号通路较下游的位置有关；而更令人意外的是，抑制RIPK3在某些情况下反而会诱导细胞凋亡，其具体机制至今仍未完全阐明。
经过二十年的发展，我们对程序性坏死的认识已经发生了重要变化。如今我们逐渐认识到，RIPK1激酶不仅是细胞死亡调控网络中的核心节点，同时也是炎症反应的重要调控因子，而后者与人类疾病的关联范围甚至更为广泛。
因此，RIPK1激酶很可能是一个兼具基础研究价值和临床转化潜力的重要药物靶点。通过抑制RIPK1，我们或许能够同时降低病理性细胞死亡和异常炎症反应，从而为多种疾病提供新的治疗策略。
当然，当前仍有一个关键科学问题尚未解决：在不同人类疾病中，RIPK1激酶究竟是如何被调控、激活，并最终驱动炎症和细胞死亡的？
我认为，这将是未来程序性坏死研究最值得关注的问题之一。
▌RIPK1为何被寄予厚望？细胞死亡研究面临的下一个转化挑战
CellPress：
目前已有多个靶向RIPK1的候选药物进入临床开发阶段。结合学术界和产业界的进展，您认为将细胞死亡机制转化为有效治疗策略面临的最大机遇和挑战分别是什么？
袁钧瑛：
细胞死亡和炎症广泛参与多种人类退行性疾病及炎症性疾病的发生与发展，因此，RIPK1很可能在众多疾病中发挥重要作用。这意味着，无论是在基础研究层面还是临床应用层面，都存在着巨大的未满足医疗需求，同时也为相关药物研发带来了巨大的机遇。
然而，真正的挑战在于，大多数慢性疾病都具有长期、渐进发展的特点。我们需要进一步建立有效的方法，明确不同疾病发展过程中RIPK1何时被激活、何时真正参与疾病进程，以及在哪一阶段使用RIPK1抑制剂最有可能获得治疗效果。
换句话说，未来的关键不仅在于开发新的RIPK1靶向药物，更在于精准识别哪些患者、在哪个疾病阶段能够从这些药物中获益。只有解决这一问题，细胞死亡研究的基础发现才能真正转化为有效的临床治疗策略。
▌同一个分子，不止一种功能：药物研发必须理解蛋白质的“双重身份”
CellPress：
近年来越来越多研究表明，许多细胞死亡相关蛋白除了介导细胞死亡外，还承担重要的生理功能。您认为这些“非经典功能”将如何改变我们对疾病机制以及治疗干预策略的理解？
袁钧瑛：
正如前面提到的，RIPK1激酶同时参与细胞死亡和炎症反应，因此，开发靶向RIPK1激酶的药物对于治疗多种人类疾病具有重要意义。
然而，RIPK1并不仅仅是一种激酶。除了激酶结构域之外，它的非激酶部分（scaffold domain，支架结构域）对于细胞存活同样至关重要。幸运的是，目前开发针对RIPK1激酶活性的小分子抑制剂相对可行，同时又能够保留其支架功能，从而避免影响细胞正常生理过程。
RIPK3的情况则几乎相反。现有研究表明，RIPK3的支架功能可能参与细胞死亡过程，而其激酶活性反而可能对细胞存活必不可少。因此，如果简单地将一个蛋白视为单一功能分子，而忽视其不同结构域所承担的不同作用，就有可能在药物研发和临床研究过程中遇到意想不到的问题。
这也说明，在开发针对细胞死亡相关蛋白的治疗策略时，我们不仅需要了解一个分子是否参与疾病发生，更需要深入解析其不同结构域各自承担的功能，从而实现更精准、更安全的药物设计。
在这一点上，我特别想强调我们当年通过化学筛选发现RIPK1的重要意义。正是由于最初的研究不仅发现了RIPK1在程序性坏死中的关键作用，同时确认了其作为潜在药物靶点的价值，才为后来一系列RIPK1靶向药物的研发奠定了基础。
▌四十年前埋下的种子：为什么细胞死亡研究始终与神经科学密不可分
CellPress：
您近年来的研究聚焦于RIPK1介导的炎症与细胞死亡在衰老及神经退行性疾病中的作用。您如何看待细胞死亡研究与衰老生物学、神经科学等领域的深度融合？未来有哪些关键问题最值得关注？
袁钧瑛：
我对细胞死亡产生兴趣，最早可以追溯到四十多年前。20世纪80年代初，当时我还是哈佛医学院神经生物学系的一年级研究生。在课堂学习过程中，我了解到细胞死亡不仅广泛发生于神经系统的正常发育过程中，也与多种人类神经退行性疾病密切相关。
因此，对我而言，细胞死亡研究与衰老生物学、神经科学等领域的“融合”其实并不令人意外。恰恰相反，这与我在研究生一年级时对这一领域最朴素、最直接的理解完全一致。
从那个时候起，我就一直认为，理解细胞为何死亡、如何死亡，不仅对于认识生命发育过程至关重要，也将帮助我们理解包括神经退行性疾病在内的多种人类疾病。今天看到细胞死亡研究与衰老、生物医学以及神经科学不断交汇发展，我认为这是这一领域发展的自然结果。
▌从机制走向干预：细胞死亡研究正处于转化的关键阶段
CellPress：
本次Cell Press Symposia以“Taking Programmed Cell Death from Mechanisms to Interventions”为主题。您认为当前程序性细胞死亡研究正处于怎样的发展阶段？本次会议中有哪些前沿方向或新兴议题尤其值得关注？
袁钧瑛：
在过去三十年中，细胞死亡研究的重点主要集中在发现和定义新的受调控细胞死亡形式。而今天，这一领域已经发展到一个新的阶段：我们面临的核心挑战已经不再是“这些通路是什么”，而是“如何安全而有效地靶向这些通路来治疗人类疾病”。
这一转变也体现在本次会议的主题设置中。会议内容涵盖基础机制研究、疾病相关背景、炎症与免疫，以及治疗靶向策略等多个方向，充分体现了当前领域的发展重点。
如果要用一句话概括目前的阶段，我会将其称为：
“机制发现后期（late mechanistic discovery）与转化生物学早期（early translational biology）并存的阶段。”
对于细胞凋亡（apoptosis）、程序性坏死（necroptosis）以及细胞焦亡（pyroptosis）等主要细胞死亡形式，我们已经建立了较为完善的分子机制框架。与此同时，越来越多研究开始思考如何将这些机制层面的发现转化为真正的临床干预策略。
事实上，BCL-2抑制剂venetoclax的成功获批就是一个重要例证。虽然这项成果距今已接近十年，但它证明了细胞死亡领域的基础机制研究完全有可能催生具有变革意义的治疗手段，也验证了一个重要理念：细胞死亡研究中的基础发现最终能够转化为临床干预和疾病治疗。
我认为，这也正是当前整个领域最令人期待的发展方向。
袁钧瑛院士提到，当前程序性细胞死亡研究正处于“机制发现后期”与“转化生物学早期”并存的阶段。这也正是本届Cell Press Symposia｜程序性细胞死亡：从机制到干预策略 希望重点呈现的学术图景之一。
从apoptosis、necroptosis、pyroptosis等关键机制，到炎症、免疫、神经退行性疾病、肿瘤及药物研发中的应用探索，本次会议将围绕“从机制到干预”这一核心问题，推动不同研究方向之间的深入交流。
▌未来十年，哪些交叉学科最可能推动细胞死亡领域实现突破？
CellPress：
细胞死亡研究正不断与免疫学、衰老生物学、神经科学等领域深度交汇。您认为未来十年最有可能推动该领域突破的跨学科方向是什么？
袁钧瑛：
我认为，未来十年将见证细胞死亡研究从“分子通路”走向“系统性过程”的重要转变。尽管细胞凋亡（apoptosis）、程序性坏死（necroptosis）和细胞焦亡（pyroptosis）等主要机制已经得到了较为深入的阐释，但下一阶段的重要突破，很可能来自于理解这些通路如何与健康和疾病状态下的其他生物学系统相互作用。
在众多交叉方向中，我认为以下几个领域尤其值得关注：
免疫学。细胞死亡不仅负责清除受损细胞，还会通过细胞因子释放以及与免疫细胞的相互作用塑造组织免疫环境。深入理解不同死亡方式如何影响免疫反应，将有助于推动癌症、感染和自身免疫疾病治疗策略的发展。
衰老生物学与神经科学。衰老过程会影响细胞修复与死亡之间的平衡，而神经系统中的慢性损伤如何最终走向不可逆的细胞死亡，仍是许多神经退行性疾病研究中的核心问题。这些领域有望为疾病早期干预提供新的思路。
细胞器生物学与代谢研究。越来越多证据表明，溶酶体、线粒体等细胞器以及代谢状态本身，都会影响细胞在“恢复”与“死亡”之间的选择。未来这些方向有望帮助我们更系统地理解疾病发生机制。
空间生物学与单细胞技术。空间转录组学、多组学和高分辨率成像技术的发展，正在改变我们研究细胞死亡的方式。它们将帮助我们理解细胞死亡在组织中的发生位置、传播过程以及对周围微环境的影响。
如果要概括未来的发展趋势，我认为研究重点将逐渐从：
“细胞如何死亡（How cells die）”转向：“组织如何在修复、适应与清除之间作出选择（How tissues decide between repair, adaptation, and elimination）”。
细胞死亡正越来越多地被视为一个更大决策网络中的组成部分，而不再只是一个孤立的终点事件。这个网络整合了细胞器功能、代谢状态、免疫信号以及衰老过程等多种因素。
在我看来，未来十年最具变革性的发现，将诞生于这些学科的交汇处，而不是任何单一领域内部。理解程序性细胞死亡如何与组织修复、免疫监视以及衰老过程协同作用，不仅将深化我们对生命基本规律的认识，也将推动癌症、神经退行性疾病和慢性炎症性疾病治疗策略的发展。
▌给青年学者的建议：善用AI，但不要急于定义新的细胞死亡通路
CellPress：
作为一位推动并定义多个研究方向的重要科学家，您会给正在寻找研究方向的青年学者哪些建议？您希望他们通过参与本次会议获得哪些收获和启发？
袁钧瑛：
近年来，大规模成像、基因组学、蛋白质组学以及功能筛选数据的快速积累，为人工智能辅助科学发现创造了前所未有的机会。机器学习等方法有望帮助研究者发现新的调控网络、生物标志物以及疾病脆弱性。
因此，我非常鼓励青年科研工作者积极利用人工智能工具，整合多组学和功能筛选数据，从中发现传统研究方法难以识别的新规律和新机制。
不过，我也想给年轻学者一个提醒：
不要急于将某种应激刺激或毒性因素诱导的细胞死亡现象命名为一种“新的细胞死亡通路”。
我们需要严格区分两类情况：一类是由细胞内源性程序主动驱动的细胞死亡，例如细胞凋亡（apoptosis）和程序性坏死（necroptosis）；另一类则是由于过度应激或毒性损伤导致的被动性细胞死亡。
只有明确这种区别，我们才能真正理解细胞死亡的生物学本质，并推动这一领域持续健康发展。
从基础机制的严谨定义，到新技术驱动的系统性发现，袁钧瑛院士的分享也提醒我们：细胞死亡研究的未来，不仅在于寻找新的通路或新的靶点，更在于理解这些机制如何真实地参与人类疾病，并最终转化为安全、有效的干预策略。
原标题：《Cell Press Symposia｜袁钧瑛院士专访：细胞死亡研究如何从机制研究走向疾病干预？》