Cell子刊 | 肠-脑轴系统综述：神经 - 内分泌 - 免疫 - 代谢四大网络，解析神经精神疾病的外周起源
紧张焦虑的时候会胃痛、拉肚子，或者压力大的时候特别想吃甜食，这些都是我们肠道里的细菌在和大脑 通讯。肠道微生物通过神经、激素、免疫等多条通讯线路，影响着我们的情绪、睡眠、记忆力，甚至是自闭症、抑郁症、帕金森病的发生发展。
2026年6月4日，安徽科技学院李升和、任曼团队、华中农业大学 Ahmed H. Ghonaim 教授团队合作，在Cell 旗下交叉科学子刊 iScience上发表综述，标题为《Unraveling the gut microbiota-brain axis: Mechanisms, pathophysiology, and therapeutic opportunities》。
综述系统整合了肠脑轴的四大通讯通路（神经、内分泌、免疫、代谢），阐明了肠道菌群失调如何通过菌群代谢产物、血脑屏障破坏、神经炎症等机制参与自闭症、抑郁症、帕金森病等多种疾病的发生，并评估了益生菌、粪菌移植等靶向干预策略的临床证据与应用前景。
（一）肠脑轴的四大通讯机制
肠道与大脑之间并非单向调控，而是形成了一个双向、多通路、交叉联动的网络。
肠 - 脑神经通路示意图
第一条通路是神经通路，主要依靠迷走神经。肠道菌群释放的化学信号可通过肠道谷氨酸代谢通路，在毫秒级传导至大脑背侧海马的谷氨酸能神经元，精准传递肠腔营养信息。更关键的是，光学刺激右侧迷走神经节可直接触发黑质区多巴胺释放，直接调控大脑奖赏环路、味觉偏好与进食动机；脊神经则负责传导肠道、肝脏与脂肪组织的葡萄糖感知信号，影响能量代谢与运动动力。
第二条是内分泌通路，核心是下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴这条压力调控主轴。肠道菌群失衡会激活 HPA 轴，导致皮质醇（压力激素）分泌节律紊乱，反过来加重焦虑、抑郁情绪；同时肠道嗜铬细胞合成的外周 5 - 羟色胺（占人体总量 90%）、胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）、饥饿素等肠源性激素，也能通过循环系统间接调控中枢情绪、食欲与睡眠节律。
第三条是免疫通路，也是 “肠漏→脑漏” 的核心级联反应。肠道屏障的紧密连接蛋白（闭合蛋白、闭锁蛋白、ZO 蛋白） 受损后，细菌内毒素脂多糖（LPS） 入血，通过TLR4/NF-κB 通路触发 IL-1β、IL-6、TNF-α 等促炎因子大量释放；这些炎症因子会进一步破坏血脑屏障完整性，促使外周免疫细胞浸润中枢，诱发慢性神经炎症，最终损伤神经元功能。
第四条是代谢通路，菌群代谢物是肠脑对话的核心化学信使。短链脂肪酸中丁酸是强效组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可上调脑内 BDNF 表达、调控神经可塑性；乙酸能直接穿过血脑屏障，作用于下丘脑神经元调控食欲与情绪；丙酸主要通过肠道游离脂肪酸受体激活迷走神经，传递饱腹信号。此外，色氨酸代谢产物（吲哚衍生物、犬尿氨酸）、次级胆汁酸（TUDCA、DCA） 也分别通过免疫调控、受体激活等方式影响大脑功能。
肠 - 脑神经内分泌与免疫通路示意图
（二）肠道菌群的生命周期与神经递质工厂
肠道菌群的建立是一个动态过程，从出生到 3 岁左右经历四个发育阶段最终达到稳定。出生初期受分娩方式、母乳喂养影响，1 岁内快速多样化，3 岁后形成成人型菌群，老年后多样性下降。这个窗口期的菌群定植对大脑发育至关重要。
肠道本身就是一个巨大的神经递质工厂，人体 90% 的血清素在肠道嗜铬细胞中合成，而肠球菌、链球菌、大肠杆菌可直接产生血清素；乳杆菌、双歧杆菌是中枢主要抑制性递质 GABA 的核心生产者；芽孢杆菌属可合成多巴胺与去甲肾上腺素。
也就是说，我们大脑用来调节情绪、记忆、睡眠的关键化学物质，很大一部分原料供给甚至直接合成，都依赖肠道细菌的代谢活动。
人类生命周期中肠道菌群的演变
（三）菌群失调与多种疾病的关联
目前临床证据最充分的有三类疾病。
第一类是神经精神疾病。自闭症患儿 70% 伴随肠道问题，菌群特征是厚壁菌门 / 拟杆菌门比例升高，有益菌减少；抑郁症患者有 13 种特定细菌丰度异常，且粪菌移植能显著改善抑郁症状。
第二类是神经退行性疾病。帕金森患者普雷沃氏菌减少，产短链脂肪酸菌下降，有毒胆汁酸升高；阿尔茨海默病患者菌群代谢物 TMAO 与脑内病理标志物正相关。
第三类是胃肠与自身免疫病。肠易激综合征、炎症性肠病的菌群异常同时影响消化功能和情绪，类风湿关节炎、多发性硬化也存在特征性菌群改变。目前人类研究大多是相关性证据，因果关系还需更多纵向研究确认。
（四）靶向干预的临床进展与挑战
目前最有前景的干预方式是精神益生菌（Psychobiotics）和粪菌移植（FMT）。
精神益生菌指符合益生菌标准、且能通过肠脑轴改善精神健康的活性菌株，核心以乳杆菌、双歧杆菌为代表。多项 Meta 分析证实，其可显著改善抑郁焦虑症状，多菌株复合配方效果显著优于单菌株，与常规抗抑郁药联用的辅助治疗效果优于单用益生菌；其作用覆盖神经递质合成、抗炎、迷走神经调控、HPA 轴调节等多个靶点。
粪菌移植在抑郁症、自闭症、帕金森的临床试验中均显示出积极信号，口服胶囊与肠道直接输注两种给药途径均有效，但目前仍处于临床探索阶段，尚未形成标准化方案。
当前领域的核心挑战包括菌株特异性强、剂量与疗程缺乏统一标准、个体基线菌群差异大导致疗效异质性高、长期安全性数据不足，且缺乏统一的临床评价规范。未来核心方向是精准精神益生菌，比如基于个体菌群特征定制干预方案，以及基因工程菌实现靶向神经活性物质递送。
益生菌作用于肠 - 脑轴各组分的机制示意图
全文总结
这篇综述首次将肠脑轴的神经、内分泌、免疫、代谢四大通路整合为一个统一框架，清晰展示了肠道菌群如何通过多层次交叉对话影响大脑功能与疾病发生。
文章系统梳理了从自闭症、抑郁症到帕金森病等十余种疾病的菌群特征与临床干预证据，客观区分了动物实验机制与人类临床数据的差异，明确指出现有研究从关联走向因果、从实验室走向临床的核心瓶颈。同时提出了精准化、个性化的菌群干预新方向，为神经精神疾病的治疗开辟了一条从 "肠" 入手的全新路径。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.116224
原标题：《Cell子刊 | 肠-脑轴系统综述：神经 - 内分泌 - 免疫 - 代谢四大网络，解析神经精神疾病的外周起源》