上海交大新研究登上Cell头条：发现癌症免疫治疗新靶点
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
近日，来自上海交通大学的一项新研究登上了 Cell Press 官网头条。
该研究以：Targeting tumor-intrinsic STK40 induces immune vulnerability and drives T cell reinvigoration 为题，于近日发表在 Cell 子刊 Cancer Cell 上。上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所王存研究员、覃文新研究员、René Bernards 院士及上海交通大学医学院分子医学研究院杨宇研究员作为共同通讯作者，朱莉莉博士等为论文第一作者。
该研究通过体内 CRISPR-Cas9 筛选，首次发现 STK40 能够促进肿瘤免疫逃逸。靶向抑制 STK40 可显著增强 PD-1 阻断疗法在包括肝细胞癌在内的多种癌症类型中的治疗效果。
免疫治疗已改变了晚期肝细胞癌（HCC）的治疗格局，但临床疗效仍较为有限，客观缓解率低于 30%。这种疗效受限源于两个根本障碍——肿瘤本身对 T 细胞介导的细胞毒作用具有抗性；以及抑制性的肿瘤微环境（TME）限制了 T 细胞的浸润和效应功能。
尽管已有多种介导肝细胞癌（HCC）免疫逃逸的因子被报道，但这些认识仍较为零散。我们还需要全面了解调控肝细胞癌免疫逃逸的分子通路。高通量功能基因组学方法已在其他恶性肿瘤中成功发现了免疫调控因子，但其在肝细胞癌（HCC）中的应用仍十分有限，导致免疫治疗耐药的分子基础大多尚未被探索。我们迫切需要系统性地发现能够克服免疫耐受的可靶向靶标，以改善肝细胞癌（HCC）的治疗效果。
在这项最新研究中，研究团队通过体内 CRISPR-Cas9 筛选，鉴定出 STK40（丝氨酸/苏氨酸激酶 40）是一种此前未被认识的免疫逃逸的关键调控因子。靶向 STK40 可同时增强肿瘤内在的对干扰素-γ（IFN-γ）信号的敏感性，并促进肿瘤外在的 cDC1 介导的 T 细胞活化，从而同步克服抗肿瘤免疫中的两大主要障碍。
具体来说，该研究显示，敲除 Stk40 基因可与 PD-1 阻断协同诱导肿瘤消退。在肝细胞癌小鼠模型中，特异性敲除肝细胞中的 Stk40 基因可完全抑制肿瘤发生。从机制上来说，STK40 作为支架蛋白招募 COP1 泛素连接酶，促进干扰素 γ 受体-1（IFNGR1）的降解。基因敲除 Stk40 可稳定 IFNGR1，恢复肿瘤细胞对 T 细胞杀伤作用的敏感性。同时，Stk40 的缺失会触发自主分泌粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），增强 Ⅰ 型常规树突状细胞（cDC1 ）的浸润和活化，从而促进抗原交叉呈递及 CD8+ T 细胞的激活。
研究团队还发现，在接受 PD-1 阻断疗法的肝细胞癌患者中，与治疗响应者相比，治疗无响应者的 STK40 表达水平更高。研究团队进一步证实，利用 LNP-siRNA 进行 STK40 的药理学抑制，并联合 PD-1 阻断，在多种癌症类型中均能引发强烈的抗肿瘤反应。
该研究的核心发现：
体内 CRISPR 筛选鉴定 STK40 为肝细胞癌免疫逃逸的关键调控因子；
STK40 缺陷会破坏 IFNGR1 的降解，从而促进 IFN-γ 介导的细胞毒性作用；
STK40 缺失会诱导 GM-CSF 分泌，从而增强 cDC1 介导的CD8+ T细胞活化；
靶向 STK40 可增强抗肿瘤免疫并抑制肿瘤进展。
总的来说，这项研究确立了 STK40 作为克服抗肿瘤免疫耐受的双重作用治疗靶点，靶向抑制 STK40 能够同步克服抗肿瘤免疫中的两大主要障碍，显著增强 PD-1 阻断疗法在包括肝细胞癌（HCC）在内的多种癌症类型中的治疗效果。
论文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00223-0
原标题：《上海交大新研究登上Cell头条：发现癌症免疫治疗新靶点》