广州医科大学陈鑫Trends in Immunology综述：描绘免疫铁死亡全景图
生命科学
铁死亡是一种受铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，在肿瘤生物学和癌症治疗领域引起了广泛关注。近日，广州医科大学蛋白质修饰与疾病重点实验陈鑫副研究员在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Immunology发表题为“Immunoferroptosis: ferroptosis meets tumor immunity and immunotherapy”的综述，提出免疫铁死亡（immunoferroptosis）新概念，系统总结了目前对铁死亡与肿瘤免疫相互作用的理解。靶向铁死亡可能为增强肿瘤免疫疗法提供广阔的机遇。
有兴趣在Trends in Immunology发表您的综述文章？请扫描提交论文提案 (presubmission inquiry)。
免疫铁死亡
肿瘤免疫微环境是一个高度动态的生态系统，由多种免疫细胞亚群、基质细胞、细胞外基质等共同组成。肿瘤免疫微环境不仅调控肿瘤进展，还决定了免疫治疗的治疗效果。发生铁死亡的肿瘤细胞会释放损伤相关分子模式（DAMPs）以及脂质代谢产物。铁死亡可表现出免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death, ICD）的特征也可能在某些情况下产生免疫抑制效应。
本综述提出“免疫铁死亡”这一概念，用以描述铁死亡与肿瘤免疫之间的相互作用（图1）。该概念在既有研究基础上进行整合与拓展，涵盖了铁死亡与免疫的串扰、肿瘤微环境中的铁死亡、免疫细胞铁死亡以及铁死亡的免疫代谢调控等方面。这一框架不仅包括肿瘤细胞或免疫细胞发生铁死亡如何影响肿瘤免疫微环境及抗肿瘤免疫，还涉及肿瘤免疫微环境中的免疫信号如何反向调控肿瘤细胞的铁死亡。
▲图1 免疫铁死亡总览。
肿瘤浸润免疫细胞的铁死亡
肿瘤浸润免疫细胞的铁死亡在肿瘤免疫微环境中具有双重调控作用。CD8⁺ T细胞因GPX4水平较低及脂质代谢重编程更易发生铁死亡，从而削弱抗肿瘤功能；而调节性T细胞（Tregs）发生铁死亡则有助于解除免疫抑制、增强抗肿瘤免疫。NK细胞和树突状细胞（DCs）在肿瘤相关成纤维细胞或肿瘤来源外泌体作用下易发生铁死亡，导致其细胞毒性或抗原呈递能力下降。肿瘤相关巨噬细胞及髓源性抑制细胞（MDSCs）的铁死亡则呈现情境依赖性，既可能促进免疫逃逸，也可能通过表型重编程增强免疫应答。
肿瘤铁死亡的免疫调控
肿瘤铁死亡受到肿瘤免疫微环境中免疫细胞来源的多种细胞因子和代谢物的调控（图2）。其中，来源于CD8⁺ T细胞的干扰素-γ（IFNγ）是最典型且研究最为深入的铁死亡驱动因子。IFNγ通过激活信号转导与STAT1，在转录水平抑制系统Xc⁻关键组分（包括SLC7A11、SLC3A2和GPX4）的表达。此外，TGF-β可通过激活SMAD信号通路或促进肿瘤细胞向间质样状态转化，从而增强肿瘤对铁死亡的敏感性。在胶质母细胞瘤异种移植小鼠模型中，中性粒细胞来源的髓过氧化物酶（MPO）可转移至肿瘤细胞内，直接促进铁死亡介导的肿瘤坏死。相反，TAMs也可通过释放衣康酸、左旋肉碱和牛磺酸等代谢物，促进肿瘤细胞对铁死亡的耐受性。
▲图2. 肿瘤铁死亡的免疫调控。
肿瘤铁死亡塑造肿瘤免疫微环境
铁死亡在肿瘤免疫微环境中具有双重作用，既可通过免疫原性增强抗肿瘤免疫，也可能产生免疫抑制效应。
在免疫原性方面，铁死亡肿瘤细胞常伴随炎症因子的共表达，有助于T细胞募集与激活，从而形成促炎性的抗肿瘤微环境。其机制包括：释放ATP和HMGB1等DAMPs，促进树突状细胞（DCs）成熟及抗原呈递；铁死亡诱导的线粒体DNA释放可激活cGAS–STING通路，增强抗肿瘤免疫；铁死亡细胞暴露氧化磷脂（如SAPE-OOH）作为“吞噬信号”，促进巨噬细胞清除肿瘤细胞。
然而，铁死亡同样可能发挥免疫抑制作用。铁死亡肿瘤细胞不暴露典型“吞噬信号”（如磷脂酰丝氨酸或钙网蛋白），反而诱导DCs脂滴积累，削弱抗原加工与交叉呈递能力。此外，氧化脂质（如oxLA、oxTAGs、oxCEs）可干扰肽-MHC I复合物形成，降低DCs激活CD8⁺ T细胞的能力。同时，铁死亡还可释放oxTAGs、8-OHG及GPX4等分子，抑制DCs和CD8⁺ T细胞功能或诱导巨噬细胞向免疫抑制性M2样表型转化，并促进MDSCs募集，从而重塑免疫抑制性微环境。
基于免疫铁死亡的肿瘤治疗策略
肿瘤免疫治疗面临的主要障碍之一是肿瘤本身免疫原性较低以及免疫抑制性的肿瘤免疫微环境。靶向铁死亡为诱导ICD提供了独特机会，从而重塑肿瘤免疫微环境并增强免疫检查点抑制剂（ICB）的疗效。多种小分子铁死亡诱导剂，如FIN56、RSL3和erastin，已被证实可在肿瘤细胞中诱导ICD。此外，一些已获临床批准的药物，如索拉非尼、双氢青蒿素、ifupinostat和cangrelor，已被发现具有诱导铁死亡的作用，并在临床前模型中与ICB表现出良好的协同抗肿瘤效果。
然而，失控的铁死亡可能诱导免疫抑制，对患者不利。例如，肿瘤细胞中GPX4缺失可促进TAG和oxTAG释放，从而抑制CD8⁺ T细胞功能并形成免疫抑制微环境；而DGAT1/2抑制剂可逆转这一过程，恢复铁死亡敏感性并促进T细胞激活。此外，通过中和抗体阻断细胞外GPX4或干扰GPX4–ZP3相互作用，有助于维持树突状细胞功能并增强抗肿瘤免疫。
结论
免疫铁死亡已成为肿瘤学与免疫学交叉领域的重要概念。深入理解其机制将有助于设计能够将铁死亡转化为强效抗肿瘤免疫驱动因素的干预策略，从而推动下一代肿瘤免疫治疗的发展。免疫铁死亡的转化价值不在于无差别诱导铁死亡，而在于对肿瘤免疫微环境中不同细胞类型铁死亡敏感性的精准调控。在选择性增强肿瘤细胞或免疫抑制细胞铁死亡的同时，维持甚至增强细胞毒性免疫细胞的抗铁死亡能力，可能将肿瘤免疫微环境重塑为更有利于抗肿瘤免疫的状态。
论文作者介绍
陈鑫
副研究员
陈鑫，肿瘤学博士，副研究员，博士生导师，广州医科大学南山学者，美国德克萨斯大学西南医学中心访问学者。聚焦细胞死亡与疾病领域，近年主要研究成果揭示蛋白稳态调控铁死亡新机制，以第一/通讯作者身份在Nature Communications、Nature Reviews Clinical Oncology、Nature Reviews Gastroenterology &Hepatology、Autophagy等期刊发表多篇SCI论文，主持国家自然科学基金项目3项。曾获教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）自然科学奖二等奖、广东省科学技术奖自然科学奖二等奖、广州市科学技术奖励一等奖；入选2022/2023/2024/2025年度全球前2%顶尖科学家榜单；2023/2024/2025年度中国高被引学者；2025年度ScholarGPS全球前0.05%顶尖科学家榜单；2023年度Wiley威立中国开放科学高贡献作者奖。曾担任Seminars in Immunology、Cancer Drug Resistance、Biomolecules、Frontiers in Molecular Biosciences杂志Guest Editor。课题组长期招收对细胞死亡感兴趣的博士后。
▌论文标题：
Immunoferroptosis: ferroptosis meets tumor immunity and immunotherapy
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471490626000694
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.it.2026.03.008
原标题：《广州医科大学陈鑫Trends in Immunology综述丨描绘免疫铁死亡全景图》