记不住脸、分不清新旧？河南省精卫中心宋萌/昆明动物所李明揭示精神分裂症的一个关键基因
精神分裂症是一种严重的精神疾病，患者常表现出幻觉、妄想、思维混乱，以及认知功能下降和对外界刺激过滤能力减弱（比如难以忽略无关声音）。科学家发现，大脑前额叶皮层负责决策、记忆和注意力的关键区域，在精神分裂症患者中常常功能异常。
基于此，中国科学院昆明动物研究所李明等团队在《Neuropsychopharmacology》杂志发表了“Decreased CNNM2 expression in prefrontal cortex affects sensorimotor gating function, cognition, dendritic spine morphogenesis and risk of schizophrenia”揭示了前额叶皮层中CNNM2表达降低影响感觉运动门控功能、认知、树突棘形态发生及精神分裂症风险。
在本研究中，作者整合PsychENCODE的背外侧前额叶皮层mRNA表达数量性状位点（eQTL）数据与ROSMAP及Banner项目的蛋白数量性状位点（pQTL）数据，结合汇总数据孟德尔随机化分析，系统筛查10q24.32–33精神分裂症全基因组关联研究（GWAS）风险区域中与风险单核苷酸多态性相关的基因。结果鉴定出CNNM2（编码镁转运蛋白）为一个稳健的精神分裂症风险基因，其在人脑神经元中高表达（基于单细胞RNA测序）。功能实验进一步证实：小鼠内侧前额叶皮层中Cnnm2表达降低可导致认知功能受损和感觉运动门控缺陷；在原代皮层神经元中，Cnnm2下调显著干扰树突棘形态发生。蛋白质组学分析显示，Cnnm2水平下降还会改变多个与神经元结构和功能相关蛋白的表达。这些发现共同确立了CNNM2在精神分裂症发病机制中的关键作用，为其作为疾病内表型的分子基础提供了有力证据。
图一 10q24.32-33全基因组关联研究位点的遗传和分子特征
作者利用PsychENCODE数据库中背外侧前额叶皮层的表达数量性状位点（eQTL）数据，发现精神分裂症风险单核苷酸多态性（如rs11191580及其连锁变异）与CNNM2的mRNA水平显著相关。在GTEx数据库中进一步验证发现，这种关联仅存在于脑组织，而不在外周组织中。
由于PsychENCODE和GTEx主要来自成年人，作者还检查了胎儿脑及早期发育阶段（如神经祖细胞和神经元）的数据，但未发现rs11191580与CNNM2表达存在关联，提示该eQTL效应可能仅在成年大脑中显现。
考虑到蛋白质是基因功能的直接执行者，作者进一步分析了两个独立的背外侧前额叶皮层蛋白数量性状位点（pQTL）数据集（ROSMAP和Banner），结果一致显示：上述风险SNP也与CNNM2蛋白水平显著相关，进一步支持CNNM2是10q24.32–33区域中一个精神分裂症风险基因。
图二 小鼠内侧前额叶皮层中Cnnm2敲低导致与精神分裂症相关的行为异常
人类背外侧前额叶皮层及其在啮齿类中的功能对应区域内侧前额叶皮层（mPFC）与精神分裂症相关行为异常密切相关。
鉴于表达分析提示该脑区中CNNM2表达降低与疾病风险升高相关，作者通过腺相关病毒在7周龄C57BL/6J雄性小鼠mPFC中特异性敲低Cnnm2并系统评估其行为表型。
行为测试显示，Cnnm2敲低不影响运动能力（旷场、转棒）、焦虑样行为（明暗箱、高架十字迷宫）或社交功能（三箱社交实验）。然而，在认知相关任务中，敲低小鼠表现出明显缺陷：新物体识别测试中丧失对新物体的偏好，辨别指数显著降低；Y迷宫测试中自发交替率下降，进入新臂次数减少，提示工作记忆和空间参考记忆受损。
此外，在前脉冲抑制（PPI）测试（VisuStartle，上海欣软）中，尽管基础惊跳反应正常，但给予86 dB前脉冲时，Cnnm2敲低小鼠的抑制效应显著减弱，表明感觉运动门控功能受损。
这些结果表明，mPFC中Cnnm2表达降低可特异性诱发精神分裂症相关的核心内表型，认知障碍和感觉运动门控缺陷，而不影响运动、情绪或社交行为，进一步确立了CNNM2在精神分裂症发病机制中的关键作用。
图三 大鼠原代皮层神经元中Cnnm2表达敲低及其对树突棘形态发生的影响
作者在皮层神经元中转染Cnnm2-shRNA构建体以降低Cnnm2的表达，这证实了较高的精神分裂症遗传风险。
与对照神经元相比，观察到Cnnm2敲低神经元的总树突棘密度显著增加。进一步的事后多重比较显示，抑制Cnnm2导致粗短型树突棘密度显著增加，而细小型或蘑菇型树突棘的密度未受影响。
总结
总之，作者鉴定并表征了一个精神分裂症风险基因CNNM2。其对感觉运动门控功能和树突棘形态发生的关键功能影响突出了其可能参与精神分裂症发病机制。需要进一步的研究来探索CNNM2表达降低对突触功能的影响，以阐明该基因在精神分裂症中的详细机制。
文章来源
https://doi.org/10.1038/s41386-023-01732-y
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原标题：《记不住脸、分不清新旧？河南省精卫中心宋萌/昆明动物所李明揭示精神分裂症的一个关键基因》