Immunity：别让炎症和衰老“偷走”你的免疫力

2026-06-02 10:42

上海

生命科学

在造血系统中，髓系与淋巴系细胞的生成平衡是维持机体免疫功能和整体健康的基础。然而，慢性炎症和衰老过程会打破这一平衡，使造血干细胞和祖细胞（HSPC）更倾向于向髓系分化，进而抑制淋巴细胞的生成，导致免疫功能下降、慢性炎症加剧以及感染易感性增加。

尽管这一失衡现象被广泛报道，但能够有效逆转髓系偏斜、恢复淋巴系分化的外在信号，长期以来仍不明确。

基于此，2026年5月29日，来自美国霍华德·休斯医学研究所的科学团队在Cell Press细胞出版社期刊Immunity上在线发表了一篇题为“Activating an interleukin 4-FLT3-STAT6 axis in multipotent progenitors restores lymphopoiesis in inflammation and aging”的研究性论文。

文章系统探索了II型细胞因子及抗炎性细胞因子对HSPC分化的调控作用，并首次揭示了IL-4在恢复淋巴生成中的关键角色。

研究人员首先建立体外髓系分化模型，将分离的长期造血干细胞（LT-HSC）与多种II型细胞因子及抗炎性细胞因子共同培养。结果发现，虽然IL-1β能强烈促进髓系分化，但只有IL-4能够有效抑制IL-1β诱导的髓系细胞生成，并减少髓系祖细胞数量，提示IL-4在抗炎调控造血中具有独特作用。为验证其体内功能，研究人员给小鼠注射IL-4复合物（IL-4c）。与对照组相比，IL-4c处理小鼠的LT-HSC和短期HSC（ST-HSC）比例下降，但总HSPC数量不变。进一步分析下游多能祖细胞（MPP）亚群发现，髓系偏向的MPP2和MPP3显著减少，而淋巴系偏向的MPP4显著增加，导致MPP_Lym/Mye比值升高，且该效应源自IL-4本身而非抗体。流式细胞术显示，IL-4c处理后普通淋巴祖细胞（CLP）和B淋巴祖细胞（BLP）比例上升，共同髓系祖细胞（CMP）比例下降，与MPP层面的变化一致。为排除体内系统性干扰，研究者将骨髓HSPC与IL-4直接共培养，同样观察到MPP4增加、MPP2/3减少，表明IL-4可直接诱导HSPC的谱系转换。此外，IL-4c处理的骨髓在体外能形成更多前B细胞集落，且人CD34+ HSPC在IL-4处理后淋巴偏向的LMPP比例也显著升高。最后，将IL-4c处理后的HSPC移植入受体小鼠，供体来源的淋巴细胞生成增加、髓系细胞生成减少，进一步证实IL-4推动HSPC向淋巴系分化。

为了解析IL-4调控HSPC分化的分子机制，研究者重点关注了其下游的STAT6、AKT和ERK三条信号通路。使用特异性抑制剂后发现，只有STAT6抑制剂能完全阻断IL-4诱导的MPP4增加和MPP_Lym/Mye比值升高。IL-4处理3小时后，HSPC中STAT6的磷酸化水平显著上升并持续至少12小时，提示STAT6是IL-4作用的关键介导者。转录组分析显示，IL-4c处理上调了268个基因、下调了107个基因，其中上调基因显著富集于淋巴细胞介导免疫、B细胞免疫等通路，且MPP4标志物Flt3及B淋巴祖细胞标志物Ly6d的表达均明显上升。在Stat6基因敲除小鼠中，MPP4和CLP比例显著降低，而髓系祖细胞CMP和GMP增加，外周血淋巴细胞比例及淋巴/髓系比值也下降。Stat6缺失HSPC的转录组分析显示，上调基因主要富集于髓系和红系分化通路，而淋巴发育必需的Rag1、Rag2、Dntt则显著下调。在Rag2敲除小鼠中同样观察到MPP4水平降低。重要的是，IL-4c处理无法在Stat6敲除小鼠中诱导MPP谱系转换，进一步证实STAT6在IL-4介导的HSPC重编程中不可或缺。此外，IL-13虽也能在高剂量下诱导一定程度的MPP转换，但其效应远弱于IL-4。

HSPC群体具有异质性，包含LT-HSC、ST-HSC以及MPP2、MPP3、MPP4等亚群。IL-4诱导MPP4增加可能有四种机制：MPP4增殖加快、向CLP分化受阻、HSC向MPP4分化增强、或MPP2/MPP3向MPP4转分化。研究者通过系列体外混合培养实验排除了前三种可能。他们将CD45.2来源的HSC与CD45.1来源的MPP混合后加入IL-4，发现MPP4的增加几乎全部来自CD45.1的MPP细胞，而非HSC分化产物；另将CD45.1的MPP2/MPP3与CD45.2的MPP4混合培养，结果显示IL-4不仅减缓了MPP4的自身丢失，还促进了MPP2/MPP3向MPP4的转分化。体内转录组分析证实，IL-4c处理主要影响MPP的基因表达，富集淋巴相关通路，而对LT-HSC的转录影响与谱系分化无关。移植实验进一步表明，仅IL-4c处理后的MPP能增强受体小鼠的淋巴输出，处理后的LT-HSC则无此效果。以上结果证实，IL-4通过直接作用于MPP，诱导其从髓系偏向转向淋巴系转分化。

图1. 研究内容示意图

接下来，研究者进一步探究了为何MPP对IL-4的反应强于HSC。整合分析已发表的RNA-seq数据发现，IL-4信号通路下游分子在各HSPC亚群中表达水平相近，但Flt3在MPP（尤其是MPP4）中表达极高，在LT-HSC中则极低。已知FLT3对B淋巴细胞发育至关重要，故推测FLT3可能增强MPP中STAT6的激活。实验表明，IL-4刺激下FLT3阳性HSPC中STAT6磷酸化水平显著高于阴性细胞；在293T细胞中共表达FLT3与STAT6可增强STAT6磷酸化，该效应依赖FLT3激酶活性并可被FLT3抑制剂消除。免疫共沉淀显示FLT3与IL-4Rα强烈互作并使其磷酸化，但不与JAK1或STAT6直接结合。单独使用FLT3配体（FLT3L）处理原代HSPC即可诱导STAT6磷酸化，提示FLT3信号本身足以激活STAT6。在人源细胞中，FLT3同样增强IL-4R和STAT6磷酸化，且AML中常见的活化型突变FLT3-ITD作用更强。抑制FLT3可部分阻断IL-4诱导的MPP转换。此外，在OP9共培养体系中，STAT6缺陷的HSPC生成CD19+B220+ B细胞的能力显著下降。以上数据共同揭示，FLT3通过协同IL-4R-STAT6轴，在MPP中促进淋巴系定向分化。

在炎症条件下，IL-1β等促炎因子会抑制MPP4并增强髓系分化。研究者发现，IL-4处理能够逆转IL-1β诱导的髓系调控因子（如Cebpd、Gata2、Csf3r、Csf2ra）的表达变化，并恢复MPP4比例和MPP_Lym/MPP_Mye比值。在体内，腹腔注射脂多糖（LPS）可模拟全身性炎症反应，导致MPP4下降和淋巴/髓系比值降低，而同时给予IL-4c可完全逆转这一效应。更为重要的是，在LPS处理后，野生型小鼠的B淋巴细胞在第3天开始恢复，而Stat6敲除小鼠的B细胞恢复则显著延迟，淋巴/髓系比值的恢复也受损。这表明内源性IL-4-STAT6信号在炎症后的淋巴重建中扮演着不可或缺的角色。

慢性低度炎症（即“炎性衰老”）是驱动髓系偏向造血的重要特征。研究者发现，年轻与老年小鼠骨髓液中的IL-4水平并无显著差异，但公共RNA-seq数据显示，老年HSPC各亚群中IL-4信号通路的关键基因均显著下调，尤其在MPP中最为明显。人HSPC单细胞数据也证实，老年个体中FLT3、IL4R及下游STAT6靶基因（RAG1、RAG2）表达显著低于成年人，提示衰老过程中IL-4信号的内在减弱可能是造血失衡的原因之一。向18月龄老年小鼠单次注射IL-4c后，原本因衰老下降的MPP4比例和MPP_Lym/Mye比值在24小时内恢复至年轻水平，同时CLP增加、CMP减少。转录组分析显示，IL-4c上调了老年MPP中的淋巴相关通路，下调中性粒细胞相关通路，而对LT-HSC的转录影响主要集中于细胞周期而非谱系分化。在长期给药方案中，IL-4c处理显著增加了老年小鼠外周血淋巴细胞比例，降低了粒细胞和单核细胞比例，且不影响红细胞或血小板；同时恢复了衰老相关的B细胞亚群、初始CD8+ T细胞和耗竭CD4+ T细胞的比例。血清IgE水平未受影响，表明该方案未诱发持续性的II型炎症反应。

那么IL-4c处理带来的造血系统年轻化是否能够改善老年小鼠的组织功能呢？研究者最后评估了肌肉功能、认知功能及代谢功能。结果表明，IL-4c处理的老年小鼠在所有行为学测试中均显著优于对照组，糖耐量和胰岛素敏感性也明显改善。组织学分析显示，棕色和皮下白色脂肪中脂肪细胞体积减小，肝脏和骨髓中脂质沉积减少。为排除IL-4直接作用于外周组织或非造血细胞，研究者将IL-4c处理后的老年HSPC移植入受体老年小鼠。结果发现，移植后1个月，受体小鼠外周血中淋巴细胞增加、髓系细胞减少，供体细胞嵌合率升高；移植后6个月，受体小鼠在各项行为学和代谢测试中均表现出与直接注射IL-4c相似的改善。这强有力地证明，IL-4带来的系统性年轻化效应主要归因于其对HSPC的重编程，而非对非造血细胞的直接影响。

综上所述，本研究通过体外筛选、体内功能实验、分子机制解析及衰老与炎症模型，系统揭示了IL-4通过FLT3-STAT6轴在MPP阶段推动淋巴分化、抑制髓系分化的核心机制。IL-4不仅能有效逆转炎症诱导的髓系偏斜、加速炎症后淋巴重建，还能显著恢复老年个体的造血平衡，并改善其免疫、代谢、运动及认知功能。这些发现加深了对II型细胞因子在造血调控中作用的认识，也为干预炎症性和衰老相关免疫衰退提供了新靶点。