APS | 南京中医药大学胡刚/张丽团队揭示GPR75通过特定神经环路介导抑郁样行为与HPA轴亢进
如今抑郁困扰着不少人，现有疗法效果不尽人意，致病机理也没能彻底摸清。大脑里的各类受体，默默左右着我们的情绪起伏，这也成为探索抑郁成因的重要突破口。
基于此，2026年5月21日，南京中医药大学胡刚、张丽研究团队在《Acta Pharmacologica Sinica》杂志发表了“G protein-coupled receptor 75 mediates depression-like behaviors and HPA axis hyperactivity through an excitatory arcuate-paraventricular nucleus circuit”揭示了G蛋白偶联受体75通过弓状核-室旁核兴奋性神经环路，介导抑郁样行为与下丘脑-垂体-肾上腺轴亢进。
抑郁个体脑内GPR75受体表达明显升高，敲除或药物抑制受体活性，能有效缓解抑郁症状、恢复内分泌稳态；刻意激活该受体则会诱发抑郁行为。GPR75 通过信号通路调控钙信号，提升神经兴奋性，促使神经递质过量释放，进而紊乱内分泌系统。调控相关神经环路可逆转抑郁状态，证实弓状核神经元上的GPR75是抑郁发病关键因子，具备成为全新抗抑郁靶点的潜力。
图一 谁是诱发抑郁的关键脑内受体？
长期应激极易诱发抑郁，慢性社交挫败是常用的小鼠抑郁造模方式。经历应激刺激后，小鼠出现情绪易感和耐受两种状态，易感小鼠会显现出明显抑郁行为，体内相关应激激素也异常偏高。
检测发现GPR75受体遍布大脑，应激后该蛋白在下丘脑表达明显升高，其他部分脑区则有所降低。其中下丘脑弓状核的受体上调最为显著，表达量越低，小鼠抑郁表现越严重。
该受体主要存在于神经元中，集中分布在弓状核谷氨酸能神经元里，也只有抑郁易感小鼠的这类细胞会出现受体增多的情况。临床样本也印证，抑郁患者脑内该受体表达高于健康人群。由此可见，弓状核谷氨酸能神经元上的GPR75，参与调控抑郁症的发病过程。
图二 敲除GPR75能否阻断抑郁发作？
为验证下调该受体能否对抗抑郁，实验培育出特异性敲除GPR75的小鼠模型。模型小鼠生长、脑部结构均无异常，仅目标神经元受体表达明显减少。
经受应激刺激后，敲除小鼠抑郁症状明显缓解，情绪与激素指标得到改善，运动能力也未受影响。重新恢复受体表达后，抗抑郁效果随之消失。
由此证实，抑制弓状核谷氨酸能神经元的GPR75，可有效抵御抑郁。
图三 GPR75异常升高可诱发抑郁行为
慢性应激会提升脑内GPR75表达，为验证过量表达是否诱发抑郁，实验在正常小鼠脑中上调该受体。
受体增多后，小鼠出现消沉、回避社交等抑郁症状，应激激素与神经钙信号也同步异常。药物激活受体同样会催生抑郁表现，敲除该受体则相关异常全部消失。
这说明GPR75表达升高，确实会推动抑郁症发生。
总结
综上，本研究发现了一条全新通路：慢性应激上调弓状核谷氨酸能神经元的GPR75表达，经由Gαq-PLCβ-IP3R1通路提升神经元兴奋性，促使谷氨酸释放至室旁核，进而引发下丘脑-垂体-肾上腺轴亢进，诱发抑郁样行为。从受体、胞内信号分子或神经元活性任一环节阻断该通路，均可产生显著抗抑郁效果。研究证实GPR75是抑郁症病理进程的关键调控因子，也是研发新型抗抑郁药物极具潜力的作用靶点。
文章来源
https://doi.org/10.1038/s41401-026-01824-7
原标题：《APS | 南京中医药大学胡刚/张丽团队揭示GPR75通过特定神经环路介导抑郁样行为与HPA轴亢进》