细胞会“记住”力吗？四川大学/美国康奈尔大学团队CRPS：从表观遗传到力-医学的新范式

2026-05-28 12:14

上海

物质科学

细胞并不只是被动接受微环境的影响，它还会"记住"自己曾经经历过的力学刺激——这种被称为细胞力学记忆的现象，正在重新定义我们对细胞命运调控的理解。

近日，来自四川大学华西基础医学与法医学院宋阳教授团队与美国康奈尔大学Mahdi Hasani教授团队联合在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Reports Physical Science发表了题为“Cellular mechano-memory informs biomaterials and mechano-medicine”的综述文章，系统阐述了细胞如何通过力学响应、表观遗传修饰与转录调控保留并适应既往力学刺激，重点讨论了2D、2.5D、3D与多维环境中力学线索如何调控细胞记忆的写入、稳定与擦除，并提出了一套基于细胞力学经历的生物材料设计原则（history-aware design），为再生医学与力学医学打开新的坐标。

表观遗传状态是细胞的记忆

要理解力学记忆，首先要回到一个核心命题：表观遗传状态本身是细胞的记忆载体。表观遗传学不改变DNA序列，却能通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑及非编码RNA等机制长期调控基因表达。这些可遗传但可逆的修饰，使细胞得以将既往经历转化为稳定或半稳定的调控程序——细胞并非每次都从"空白状态"开始响应外界刺激，而是带着自己的表观遗传背景去感知世界。

而在此框架之上，力学刺激正是塑造记忆状态的重要上游信号。基质硬度、表面拓扑、空间受限、流体剪切等力学信息录入，通过整合素、黏附斑、肌动蛋白骨架、LINC复合物以及核膜与核纤层，将外界力学信息层层传递至细胞核，最终重塑染色质组织与转录程序。力学刺激不仅引发即时反应，更在表观遗传层面留下长期痕迹，使细胞在刺激撤除后，仍保留某种命运倾向。

一句话总结：表观遗传是细胞的记忆系统，而力学刺激，是这套系统的重要书写者之一。

图1. 多维度细胞力学记忆调控

不同维度的力学刺激：2D、2.5D、3D与4D如何书写细胞记忆？

力学刺激从不孤立发生，而总是嵌入在具体的空间几何与时间动态之中。按维度对力学线索进行系统分类，并提出统一框架"力学剂量方案"（mechanical dosing schedule）：从强度、频率、持续时间、波形和暴露顺序五个角度，理解记忆如何被形成、稳定或重置。

1. 2D力学刺激：经典平面环境中的硬度记忆

二维培养系统是研究力学记忆最经典的平台。在2D环境中，细胞铺展于材料表面，能够直接感知基质硬度这一最重要的力学线索。

不同硬度的基质会改变细胞骨架张力、黏附斑组装、细胞核形态，并调控YAP/TAZ等力学敏感转录因子的核质转位。对于干细胞而言，早期接触的硬度环境可能在内部"刻"下倾向性记忆——例如，间充质干细胞在硬基质上预培养后，即便转移至软基质，仍可能维持向成骨方向分化的偏好。2D系统结构简洁、易于解析，是揭示"力学刺激—核响应—命运决定" 这一轴线的经典工具。

图2. 2D力学刺激写入细胞记忆

2. 2.5D力学刺激：曲率与拓扑结构编码的几何记忆

2.5D是介于2D与3D之间的特殊维度——细胞仍贴附于表面，顶端保持开放，但局部受到曲率、空间限制和非平面几何的作用，形成独特的"曲率—接触（curvature-with-contact）" 条件。

这类力学线索主要来源于：

拓扑修饰：沟槽、柱状、纤维或脊状结构等，引入空间异质性；

伪3D限制：通过局部空间限制和面外力学作用影响细胞骨架；

工程化胶体与微图案：用于模板化细胞形态与细胞器定位。

这些2.5D结构能够改变膜张力、黏附斑分布、骨架排列和核力学状态，在干细胞扩增过程中"预设"谱系倾向（如成骨、成软骨方向），同时维持干性。它们提供了一种新的设计哲学：不只调控材料硬度，更通过曲率与拓扑来编码细胞记忆。

图3. 拓扑与曲率线索在2.5D微环境中编码细胞记忆

3. 3D力学刺激：限制、剪切与基质重塑中的真实记忆

三维环境最接近真实组织状态。在3D基质中，细胞被周围基质包绕，同时承受空间限制、各向异性应力、基质降解—重塑、流体剪切以及压缩等多重力学作用。

值得关注的是，原文特别指出"维度悖论"：即使弹性模量相似，细胞在2D和3D中的行为也可能截然不同。例如，间充质干细胞在某些柔软的3D环境中能够维持未分化状态和多向分化潜能，而在同等柔软的2D环境中却可能呈现完全不同的命运走向。

这说明力学记忆并非由刚度单独决定——曲率、限制、配体呈现方式、流体流动与三维组织结构共同决定了记忆的写入与维持。3D系统因此成为研究体内力学记忆、构建类器官与疾病模型的重要平台。

图4. 3D微环境介导细胞记忆的形成与调控

4. 4D力学刺激：时间维度与动态可编程的力学剧本

第四个维度，时间为力学记忆研究增添了崭新内涵。在4D环境中，力学刺激不再静态，而是随时间动态变化。

研究团队介绍的4D打印技术将3D打印与刺激响应性材料结合，使支架能够发生形状、结构或力学性能的可编程变化，从而提供随时间演化的力学剧本。基于微流控的器官芯片也是4D力学环境的重要代表，例如肺芯片可模拟肺泡周期性扩张与收缩，将力学拉伸波形与肺纤维化表型联系起来。

正是在这一维度，"力学剂量方案"的全部要素得以充分发挥：刺激的频率、波形、持续时间与顺序，共同决定了力学记忆的写入深度与稳定性。

图5. 多维动态力学线索对时空性力学记忆的编码与调控

四、生物材料设计：从"支架"走向"记忆调控平台"

基于对力学记忆的系统理解，生物材料的角色正在发生根本性转变，从被动的结构支撑走向主动的记忆调控平台。

传统生物材料更关注生物相容性、力学强度与组织支撑功能；而在力学记忆框架下，材料还需要根据细胞的历史状态与目标功能，提供合适的力学线索。不同维度对应不同的设计策略：2D中调控基质硬度、2.5D中设计微纳拓扑与曲率、3D中模拟体内复杂力学微环境、4D中借助刺激响应材料与器官芯片实现动态调控。

力学记忆最具治疗价值的特征在于它的可塑性。通过精细调节力学刺激的强度、持续时间、频率与顺序，研究者可以像操作信息一样"写入（write）、编辑（edit）、擦除（erase）" 细胞中的力学记忆。由此衍生的"面向历史的设计"——细胞携带有益记忆，材料模拟生理力学环境，二者协同稳定促愈合的细胞程序，正是力学医学（mechano-medicine）的核心思路，可用于擦除促纤维化记忆、增强缺血损伤修复、调控免疫细胞响应，以及为治疗性细胞写入有利于存活与归巢的力学记忆。

结语

表观遗传状态记录细胞的过往，而力学刺激通过 2D、2.5D、3D到4D各维度的微环境，将外界力学信息持续写入这一记忆系统。从"感受力"到"记忆力"，从"被动支架"到"记忆调控"，让带着有益记忆的细胞走向再生现场，让懂得记忆的材料与之协同共舞，力学医学的临床蓝图正在徐徐展开。

四川大学华西基础医学与法医学院研究生谯鹏，赵航为文章共同第一作者。