重新激活铁死亡！哈尔滨医科大学附属肿瘤医院：改善癌症免疫治疗有前景的策略
5月25日，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Mitochondrial Carrier SLC25A13 Drives Ferroptosis Resistance and Immune Evasion via a STAT3–IFI6 Circuit in Breast Cancer”的研究论文，本研究中，研究人员发现线粒体天冬氨酸/谷氨酸载体SLC25A13是三阴性乳腺癌（TNBC）中一个关键的免疫代谢驱动因子。SLC25A13在乳腺癌中表达上调，可预测不良预后，并与CD8+ T细胞浸润减少相关。功能上，SLC25A13促进肿瘤生长、迁移和转移，同时抑制铁死亡并削弱CD8+ T细胞介导的细胞毒性。通过结构导向筛选，研究人员鉴定出HY-QS02682823是一种靶向SLC25A13的小分子降解剂，可诱导溶酶体依赖性的SLC25A13蛋白降解，增强铁死亡，恢复CD8+ T细胞效应功能，并在同源移植的TNBC模型中提高抗PD-1治疗的疗效。这些发现揭示了SLC25A13–STAT3–IFI6轴是调控TNBC铁死亡抵抗和免疫逃逸的关键通路。
癌症免疫治疗的核心武器：CD8⁺ T细胞与多重肿瘤细胞死亡机制
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癌症免疫治疗——尤其是免疫检查点阻断（ICB）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法——已重塑了治疗格局，为晚期患者带来了新的希望。其疗效在很大程度上取决于在肿瘤微环境（TME）中重新激活并增强CD8+细胞毒性T细胞。这些细胞是清除肿瘤的最终效应细胞。活化的CD8+ T细胞可通过多种机制诱导肿瘤细胞死亡，包括凋亡、坏死性凋亡以及铁死亡——一种近年来被发现的由脂质过氧化驱动的细胞死亡形式。
HY-QS02682823通过激活铁死亡和增强CD8 T细胞功能抑制肿瘤生长和肺转移
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在确定可耐受的给药窗口后，研究人员在免疫健全的同位乳腺脂肪垫肿瘤模型中评估了HY-QS02682823的抗肿瘤活性。与对照组相比，HY-QS02682823显著减缓了肿瘤随时间的生长，并降低了终点肿瘤重量，表明其具有持久的体内疗效。
从机制上讲，肿瘤切片的免疫荧光染色显示，HY-QS02682823治疗后脂质过氧化标志物4-HNE显著增加，这与铁死亡相关氧化损伤的强烈激活一致。与此同时，HY-QS02682823增加了肿瘤浸润CD8+ T细胞的丰度。流式细胞术进一步揭示，在CD8+ T细胞群体中，IFN-γ+、TNF-α+和GZMB+细胞的频率更高（图10E）。因此，HY-QS02682823不仅提高了肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，还增强了效应CD8+ T细胞的细胞毒性。
研究人员接着在肺转移模型中测试了转移控制效果。体内生物发光成像显示，接受HY-QS02682823治疗的小鼠全身和肺部肿瘤信号显著降低。对肺表面结节的大体检查和计数证实，转移负荷在数量和大小上均显著减少。一致的是，HY-QS02682823延长了荷瘤小鼠的生存期，并减少了每只动物肺表面的结节数量。综上所述，这些数据表明HY-QS02682823能够抑制原发肿瘤生长并抑制远处肺转移。
HY-QS026823通过激活铁死亡与增强CD8⁺ T细胞功能协同抑制肿瘤生长及肺转移
结论
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综上，这些发现揭示了TNBC中铁死亡抗性和免疫逃逸之间关键的代谢-转录联系，同时支持了SLC25A13在乳腺癌队列中的广泛临床相关性。未来还需要在其他乳腺癌亚型中进行进一步研究，以确定该机制是否适用于TNBC以外的类型。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75818