中山大学马梓坤/刘卓炜/梁晓雨团队揭示癌症对ADC治疗耐药的新机制——内吞逃逸

2026-05-26 06:23

上海

抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类由抗体（Antibody）、细胞毒性药物（Cytotoxic Agent）以及将两者连接起来的连接子（Linker）组成的新型靶向癌症治疗药物，其作用机制依赖于抗体介导的受体结合、内化以及溶酶体加工，从而将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，为癌症治疗开启了新时代。

在众多新兴ADC中，靶向NECTIN4的维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）已在多种尿路上皮癌疾病场景中展现出持续的临床获益。尽管取得了一些进展，但ADC疗法仍面临一些重大挑战：原发性和获得性耐药的出现，这些耐药现象显著限制了治疗的长期疗效，成为实现持久临床获益的主要障碍。因此，理解并克服耐药机制已成为改善患者预后和优化ADC疗法应用的关键重点。

2026年5月21日，中山大学肿瘤防治中心马梓坤、刘卓炜、梁晓雨团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cancer Cell上发表了题为“Endocytic evasion confers resistance to antibody-drug conjugates therapy in cancer”的研究论文。该研究系统揭示了肿瘤细胞在靶向NECTIN4的ADC药物维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）治疗过程中的适应性耐药重塑规律，并鉴别出不同耐药机制的肿瘤细胞亚群，进而提出了针对不同机制提出了潜在的增敏策略，为克服癌症ADC治疗失败提供了潜在新靶点。

维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）是一种靶向NECTIN4的抗体药物偶连物（NECTIN4-ADC），在尿路上皮癌中显示出显著疗效，但原发性和获得性耐药仍是实现其持久疗效的主要障碍。

在这项最新研究中，研究团队通过整合在NECTIN4-ADC联合抗PD-1治疗前后采集的患者肿瘤组织的空间转录组学配对分析、人源化小鼠模型、单细胞RNA测序以及耐药细胞系统，绘制了ADC耐药过程中肿瘤状态的重塑图谱，并鉴定出一种NECTIN4表达上调但ADC摄取受损的耐药肿瘤细胞亚群。

从机制上来说，AKR1C1结合NECTIN4，干扰其依赖AP2M1的网格蛋白介导内吞作用；同时，AKR1C1-WWP2信号轴促进细胞外囊泡介导的ADC外排与清除，从而减少胞内有效载荷的积累。

在临床前模型中，药理学抑制AKR1C1可恢复细胞对ADC的摄取，增加有效载荷递送，并增强治疗敏感性。

该研究的核心发现：

单细胞RNA测序和空间组学分析揭示NECTIN4-ADC耐药的尿路上皮癌的分子状态；

在ADC耐药病灶中出现靶向高表达、摄取缺陷的肿瘤细胞群体；

AKR1C1会损害NECTIN4-ADC依赖的AP2M1的网格蛋白介导的内吞作用；

AKR1C1-WWP2介导细胞外囊泡依赖的NECTIN4-ADC分泌与清除。

总的来说，这些发现共同揭示了一种具有临床相关性的靶点高表达但摄取缺陷的耐药状态，并确立了膜转运异常作为克服癌症ADC治疗失败的治疗靶点。