老胃药新用途！上海交大林盈盈等揭示AEP在辐射脑损伤中的核心作用及药物干预潜力
接受脑部放疗的患者，即使肿瘤得到控制，也常在数月甚至数年后出现记忆力下降、注意力不集中等“迟发性脑损伤”，这被称为辐射诱导的脑损伤（RIBI）。科学家发现，这种损伤并非单纯由辐射直接杀死神经元引起，而是和大脑中的慢性“炎症火苗”有关。
基于此，上海交通大学林盈盈、邱永明、缪亦锋研究团队在《iScience》杂志发表了“Asparagine endopeptidase deficiency mitigates radiation-induced brain injury by suppressing microglia-mediated neuronal senescence”揭示了天冬酰胺内肽酶缺乏通过抑制小胶质细胞介导的神经元衰老来减轻辐射诱导的脑损伤。
越来越多证据表明，神经炎症在辐射诱导的脑损伤（RIBI）中起关键作用。作者发现，全脑照射后，野生型小鼠皮层和海马中天冬酰胺内肽酶（AEP/LGMN）表达显著升高；而敲除Lgmn可减轻神经元衰老和认知功能障碍。多组学分析显示，AEP参与抗原呈递与神经炎症通路且Lgmn⁻/⁻小胶质细胞的条件培养基对神经元具有保护作用。此外，药物埃索美拉唑能抑制AEP活性，缓解RIBI。研究揭示AEP是驱动RIBI神经炎症的核心因子，靶向AEP有望成为治疗新策略。
图一 全脑照射后，皮层中的神经元和小胶质细胞内AEP表达升高
为探究AEP是否参与辐射诱导的脑损伤，研究人员对小鼠进行全脑照射（10 Gy）后检测其皮层和海马中的AEP表达。
结果发现：皮层中，AEP的mRNA和蛋白水平在照射后迅速升高，mRNA从6小时开始上升，蛋白在第3天达到峰值（近3倍）； 海马中变化较弱且延迟，仅在部分时间点轻度升高；到照射后8周（慢性期），皮层和海马中AEP仍持续升高，但皮层增幅更明显。
因此，研究聚焦于皮层。进一步免疫荧光显示，AEP主要在神经元和活化的小胶质细胞（标记为Iba1和CD68）中表达，而不在星形胶质细胞（Sox9阳性）中出现。
总之，放疗后大脑皮层中的AEP“火力全开”，尤其在神经元和被激活的免疫细胞里大量出现，提示它可能在辐射引起的慢性脑损伤中扮演关键角色。
图二 Lgmn基因敲除减轻了全脑照射后的神经功能损伤
全脑照射显著损害小鼠神经功能，表现为肌力下降（约29%）、平衡与协调能力减弱、体重减轻（约18%）以及焦虑样行为增加。
研究人员在Lgmn+/+-IR、Lgmn−/−-IR和Lgmn+/+-Sham三组中进行多项行为学测试发现：Lgmn基因敲除可有效缓解这些损伤，Lgmn−/−-IR小鼠肌力更强、通过平衡木更快且滑倒更少、在转棒上停留时间更长并显著减轻体重下降（缓解率达57.8%）。在认知与情绪测试中，Lgmn−/−小鼠在旷场（VisuTrack，上海欣软）中心区域活动更多，提示焦虑减轻；Barnes迷宫测试显示其寻找目标路径更短，虽潜伏期和目标象限停留时间仅呈改善趋势，但整体神经功能优于Lgmn+/+照射组。新物体识别无显著差异，表明AEP缺失主要改善运动、情绪及空间导航相关功能。
综上，Lgmn（AEP）缺失通过抑制神经炎症和神经元衰老，显著减轻辐射诱导的慢性神经功能障碍。
图三 埃索美拉唑通过抑制AEP的酶活性减轻了辐射诱导的脑损伤
为验证埃索美拉唑能否抑制中枢神经系统中AEP的酶活性，研究人员对小鼠腹腔注射不同剂量的该药，发现10 mg/kg效果更佳。
随后，在全脑照射模型中，Lgmn⁺/⁺-IR小鼠每日接受10 mg/kg埃索美拉唑治疗8周，对照组则给予生理盐水。结果显示，埃索美拉唑显著缓解了辐射诱导的多种神经功能障碍：与载体对照组（IR+Vehicle）相比，治疗组（IR+Eso）体重下降减轻，肌力损失在体重校正后改善约40%，转棒维持时间延长45.5秒、转速提升38.3%，平衡木通过时间缩短2秒且滑倒次数减少近60%，神经功能缺损评分也明显降低。在细胞层面，埃索美拉唑有效抑制了AEP活性，减轻了神经元衰老和尼氏体丢失。
这些结果表明，埃索美拉唑通过抑制AEP酶活性，可在行为和组织水平上有效缓解辐射诱导的脑损伤，具有潜在的临床转化价值。
总结
作者的研究揭示AEP通过靶向小胶质细胞介导神经元衰老，在辐射诱导脑损伤中发挥重要作用。通过应用质子泵抑制剂埃索美拉唑靶向AEP，有望减轻辐射诱导脑损伤。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.109698
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原标题：《老胃药新用途！上海交大林盈盈等揭示AEP在辐射脑损伤中的核心作用及药物干预潜力》