浙大团队开发副作用断崖式下降的镇痛药 | Cell Press论文速递
生命科学
在医学史上，大麻始终是一种充满争议的存在。早在唐朝的《本草拾遗》和古罗马的《药物论》中，它就被记载具有镇痛、调节情绪的作用；而在现代医学中，同样观察到大麻能够缓解疼痛、改善焦虑和抑郁。然而，与这些治疗潜力并存的，是难以忽视的副作用：耐受、成瘾以及认知功能损伤，使其在全球范围内长期被严格管控。如何在保留其治疗效应的同时剥离这些副作用，实现去毒留效，一直是神经科学和药物研发领域的核心难题。
2026年4月13日，浙江大学医学院李晓明教授团队联合药学院董晓武和医学院张岩团队，在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell上发表了题为“Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects”的研究论文，通过基于构效关系的理性设计，成功破解这一困局，设计出一类全新的大麻素受体激动剂，在保持镇痛作用的同时显著降低成瘾与耐受等副作用。这项历时十余年的研究，标志着非阿片类镇痛药物研发迈出了关键一步。
大麻主要作用于内源性大麻素系统，其中大麻素1型受体（CB1R）是中枢神经系统中表达最丰富的G蛋白偶联受体之一，广泛参与疼痛、情绪和食欲等多种生理过程。
团队在过往的研究中发现，压力和挫折等外界负性刺激会导致大脑内负性情绪处理中枢杏仁核活性异常；进一步发现，大麻素1型受体（CB1）表达降低是导致杏仁核活性异常，进而引起焦虑、抑郁发生的重要原因，外源性大麻素通过激活杏仁核CB1可产生抗抑郁等情绪调控作用。另外，团队发现丘脑CB1可调控疼痛的阈值，是大麻中枢镇痛的主要靶点。
CB1受体激活后会启动两条不同的信号通路：一条是Gi/o蛋白通路，主要介导镇痛和抗焦虑等效应；另一条β-arrestin通路，与耐受和成瘾等副作用密切相关。2016年以来，全球科学家已逐步解析出CB1从非激活态到Gi蛋白激活态等多种构象，但介导耐受、成瘾等副作用的β-arrestin信号转导复合物结构并不清楚，成为了解决去毒留效问题的瓶颈。2023年，李晓明团队与张岩团队合作，首次解析出CB1与β-arrestin1信号转导复合物的三维结构，并阐明了其信号选择性机制，为开发偏向性药物奠定了基础。
基于这一结构信息，团队进一步开展理性药物设计。他们发现，当CB1与β-arrestin偶联时，受体结合口袋中三个芳香氨基酸残基会与传统激动剂FUB产生明显的空间位阻，FUB必须采取深埋构象。而这一特殊构象，恰恰与副作用的产生密切相关。基于此，团队理性设计了新型小分子化合物，改变配体与受体结合模式，使其无法进入那个通往副作用的深埋口袋。
围绕这一思路，研究团队进行精细设计，通过引入刚性或极性基团，限制其构象自由度，最终设计出新型小分子化合物，能够在高效激活Gi通路的同时，显著削弱β-arrestin信号的激活，从而实现了真正意义上的信号偏向性。功能实验结果令人振奋：在急性痛、慢性痛等多种小鼠疼痛模型中，这些新型分子表现出显著而稳定的镇痛效果。同时，在安全性评估中，它们相较于传统大麻类药物连续给药未出现明显耐受，条件性位置偏好实验未显示成瘾倾向，对体温和运动能力的影响也大幅降低。
回顾整个研究历程，这项成果并非偶然。从最初的疾病模型建立，到神经环路解析，再到分子靶点确认、结构解析与药物设计，团队构建起一条完整的研究链条。这种从临床问题出发、再回到临床应用的闭环路径，使基础研究与实际需求之间形成了紧密连接。
从古代草药到现代神经生物学和结构生物学，从经验用药到理性设计，这一长达十年的系列工作完成了一次跨越千年的科学回应：大麻不再只是亦药亦毒的矛盾存在，而有望成为一类真正安全可控的治疗工具。
▌论文标题：
Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867426002874
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.020
原标题：《Cell：浙大团队开发副作用断崖式下降的镇痛药 | Cell Press论文速递》