广州医科大学陈鑫：解码铁死亡中GPX4的调控
生命科学
铁死亡（ferroptosis）是一种调节性细胞死亡形式，由铁依赖性脂质过氧化决定。谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4) 是一种硒酶，负责清除该过程中的磷脂氢过氧化物。作为铁死亡的关键调控因子，GPX4与多种疾病相关，包括癌症、神经退行性疾病、急性肾衰竭和感染。
近日，广州医科大学蛋白质修饰与疾病重点实验陈鑫副研究员在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Molecular Medicine发表题为“Decoding GPX4 Regulation in Ferroptosis: Mechanisms and Therapeutic Implications”的综述，探讨了转录因子、表观遗传修饰和非编码RNA如何调控GPX4的转录和mRNA稳定性，以及各类翻译后修饰如何调节GPX4蛋白的降解和活性。此外，还总结了靶向GPX4的新疗法，包括用于癌症治疗的铁死亡诱导剂和预防铁死亡相关损伤的铁死亡抑制剂。
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GPX4：铁死亡的“守门人”
铁死亡最显著特征是细胞膜的氧化损伤，尤其是含有多不饱和脂肪酸的磷脂发生过氧化。铁可通过Fenton反应催化产生高度活性的羟基自由基（·OH），从而促进脂质过氧化。当脂质过氧化物在细胞内持续积累并超过细胞抗氧化系统的清除能力时，最终导致细胞死亡。GPX4是细胞内阻止脂质过氧化的核心蛋白，能够通过将磷脂过氧化物还原为相应的醇类。因此，GPX4在生理和病理过程中都具有重要意义[1,2]。
GPX4具有三种主要亚型：胞质型、线粒体型和核型。不同亚型在特定细胞环境中发挥不同的保护作用。在大多数体细胞中，对铁死亡的抵抗主要依赖胞质型GPX4（经典型）。线粒体型GPX4含有线粒体定位信号，主要在睾丸中表达，对精子功能至关重要，目前认为非主要参与铁死亡抑制。另一方面，经典型GPX4也能够转位进入线粒体，该线粒体内的GPX4可能参与清除线粒体中的脂质过氧化物。核型GPX4研究较少，但有研究提示其在受精过程中可能保护染色质。
GPX4的转录调控
GPX4基因表达受到多种转录因子的正向调控，例如NRF2、CREB、TCF4和HIF-1α。另一方面，一些转录因子如KLF11、KLF16和ZEB1则对GPX4发挥负向调控作用。DNA甲基化也可调节转录因子结合并影响GPX4表达。如DNA甲基转移酶（DNMT）表达升高导致GPX4启动子区域发生高甲基化，从而导致转录沉默。
GPX4的转录后及翻译调控
转录后调控机制如RNA修饰和非编码RNA通过影响mRNA稳定性、定位以及翻译效率，对GPX4表达进行进一步精细调控。GPX4翻译效率直接依赖于硒的可利用性以及Sec插入效率，而这一过程是GPX4蛋白合成的限速步骤。一些上游因子如LRP8和PRDX6可促进硒在GPX4合成中的利用[3-6]。然而，目前仍不清楚不同组织中GPX4与其他硒蛋白之间的硒分配层级是如何调控的。
GPX4的翻译后调控
GPX4蛋白的稳定性和功能受到多种翻译后修饰和降解机制的严格调控（图1）。
1. 泛素-蛋白酶体系统介导的GPX4降解
泛素-蛋白酶体系统（UPS）负责降解被泛素标记的蛋白质，是维持细胞蛋白稳态的重要机制。多种E3泛素连接酶，包括：TRIM家族蛋白、NEDD4、NEDD4L、FBXO31和STUB1等，以及多种去泛素化酶，包括USP8，OTUD4和OTUD5等，能够调控GPX4泛素化和稳定性，从而影响铁死亡相关疾病。
2. 自噬介导的GPX4降解
GPX4也可通过选择性自噬途径降解，包括：伴侣介导自噬（CMA）和宏自噬（macroautophagy）。例如铜离子可直接结合GPX4并诱导其聚集，这些聚集体随后被自噬受体TAX1BP1识别并通过自噬清除[7]。
3. GPX4的翻译后修饰
GPX4在不同细胞环境中的稳定性和功能受到多种翻译后修饰的动态调控，包括泛素化、磷酸化、棕榈酰化、甲基化、羟基化以及乳酰化等。
图 1. GPX4的翻译后修饰和降解途径
靶向GPX4的治疗学意义
靶向GPX4的策略能够改变细胞对铁死亡的敏感性，并为多种疾病治疗提供新的可能性，包括癌症、急性器官损伤、代谢性疾病以及神经退行性疾病。
典型的小分子GPX4抑制剂包括RSL3、ML162和ML210。然而，尽管这些化合物在体外具有较强活性，其体内应用仍受到限制。此外，erastin或imidazole ketone erastin（IKE）靶向GPX4上游的system Xc⁻也可间接抑制GPX4。近年来，靶向蛋白降解技术如PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术和AUTAC（自噬靶向嵌合体）显著拓展了调控GPX4的策略。然而，其治疗窗口、体内分布和靶向特异性仍需进一步研究。
GPX4也可以通过别构调节实现药理学激活。一些小分子激活剂能够提高GPX4酶活性，阻止其降解，抑制铁死亡的发生[8]。
结论
现有研究表明，GPX4在铁死亡调控中处于核心地位。理解GPX4在不同疾病状态下的动态调控，对于利用铁死亡进行治疗具有重要意义。
展望未来，开发具有更高选择性和更优药代动力学性质的新一代GPX4抑制剂，对于推动铁死亡相关抗癌治疗进入临床至关重要。同时，靶向GPX4上游调控通路（如特定激酶、甲基转移酶或去泛素化酶）可能成为重要策略。纳米药物、抗体-药物偶联物以及器官靶向递送技术的进展，将进一步推动铁死亡在疾病治疗中的应用。
本文参考文献
[1]Brown, A.R. et al. (2024) Ferroptosis-disease perils and therapeutic promise. Science 386, 848–849.
[2]Chen, X. et al. (2021) Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. 18, 280–296.
[3]Li, Z. et al. (2022) Ribosome stalling during selenoprotein translation exposes a ferroptosis vulnerability. Nat. Chem. Biol. 18, 751–761.
[4]Ito, J. et al. (2024) PRDX6 dictates ferroptosis sensitivity by directing cellular selenium utilization. Mol. Cell 84, 4629–4644e9.
[5]Chen, Z. et al. (2024) PRDX6 contributes to selenocysteine metabolism and ferroptosis resistance. Mol. Cell 84, 4645–4659e9.
[6]Fujita, H. et al. (2024) PRDX6 augments selenium utilization to limit iron toxicity and ferroptosis. Nat. Struct. Mol. Biol. 31, 1277–1285.
[7]Xue, Q. et al. (2023) Copper-dependent autophagic degradation of GPX4 drives ferroptosis. Autophagy 19, 1982–1996.
[8]Li, C. et al. (2019) Novel allosteric activators for ferroptosis regulator glutathione peroxidase 4. J. Med. Chem. 62, 266–275.
论文作者介绍
陈鑫
博士
陈鑫，肿瘤学博士，副研究员，广州医科大学南山学者，美国德克萨斯大学西南医学中心访问学者。聚焦细胞死亡与疾病领域，近年主要研究成果揭示蛋白稳态调控铁死亡新机制，以第一/通讯作者身份在Nature Communications、Nature Reviews Clinical Oncology、Nature Reviews Gastroenterology &Hepatology、Autophagy等期刊发表多篇SCI论文，主持国家自然科学基金项目3项。曾获教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）自然科学奖二等奖、广东省科学技术奖自然科学奖二等奖、广州市科学技术奖励一等奖；入选2022/2023/2024/2025年度全球前2%顶尖科学家榜单；2023/2024/2025年度中国高被引学者；2025年度ScholarGPS全球前0.05%顶尖科学家榜单；2023年度Wiley威立中国开放科学高贡献作者奖。曾担任Seminars in Immunology、Cancer Drug Resistance、Biomolecules、Frontiers in Molecular Biosciences杂志Guest Editor。课题组长期招收对细胞死亡感兴趣的博士后。
▌论文标题：
Decoding GPX4 regulation in ferroptosis: mechanisms and therapeutic implications
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471491426000122
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.molmed.2026.01.008
原标题：《广州医科大学陈鑫Trends in Molecular Medicine综述丨解码铁死亡中GPX4的调控》