Neuron | 抗癌+止痛双效突破！张志刚/蒋书恒团队揭示胰腺癌神经-肿瘤互作的起始机制
胰腺癌被称为“癌中之王”——不仅因为它的恶性程度高、预后极差，更因为剧烈的疼痛折磨着绝大多数患者。这种疼痛往往从腹部放射到背部，夜间加重、平躺加重，晚期患者甚至需要大剂量阿片类药物才能勉强控制。
为什么胰腺癌这么痛？疼痛和肿瘤进展之间有没有联系？
2026年5月7日，上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所蒋书恒研究员、张志刚研究员、李冬雪副研究员、胰腺外科刘德军副主任和复旦大学脑科学研究院韩清见研究员通力合作，在《Neuron》上发表研究《A peritumoral microenvironment engaged by RegEXTL3 axis fosters nerve-cancer interactions in pancreatic ductal adenocarcinoma》，首次从瘤旁微环境的视角，完整揭示了胰腺癌神经-肿瘤互作的起始机制。
研究发现，胰腺癌瘤旁腺泡细胞分泌的Reg蛋白，在CD4⁺T细胞来源的IL-22诱导下，通过受体EXTL3同时激活癌细胞侵袭与神经元兴奋，驱动肿瘤神经支配和神经周围侵犯，加重疼痛与进展；阻断Reg-EXTL3轴可抑制神经-癌互作、延缓肿瘤、缓解疼痛。
胰腺癌的神经侵犯，是从哪里开始的？
研究团队首先对比了胰腺癌神经侵犯低与高的人类样本。
结果显示，瘤旁区神经密度、癌细胞侵袭性远高于肿瘤核心。Reg 蛋白（Reg1A/1B/3A/3G）只在瘤旁腺泡细胞高表达，肿瘤内部几乎没有。体外实验显示，Reg 蛋白能直接促进背根神经节 (DRG) 神经元长出神经突起，还能让胰腺癌细胞更爱往神经方向迁移，不影响增殖，只增强侵袭。
因此，瘤旁腺泡细胞分泌的Reg蛋白，是胰腺癌神经-肿瘤互作的起始信号。
Reg 蛋白缺失会抑制胰腺癌进展吗？
团队用AAV 病毒沉默 Reg、构建Reg 全敲除小鼠两种策略在胰腺癌小鼠模型中破坏Reg信号。
结果显示，Reg 缺失后肿瘤内交感 / 感觉神经密度下降、神经 - 癌距离变远；癌细胞上皮 - 间质转化 (EMT)减弱、侵袭力下降；肝肺转移减少、小鼠生存期延长；腹部机械痛明显减轻。单独敲除 Reg3A 无效果，说明 Reg 家族存在功能冗余。
因此，Reg蛋白是胰腺癌进展和疼痛的共同驱动因子。Reg 蛋白越多，神经侵犯越强、肿瘤越凶、越疼；去掉 Reg，胰腺癌 “攻击性” 和 “致痛性” 都会下降。
Reg通过哪个受体作用于癌细胞和神经？
团队通过筛选多种免疫细胞因子，发现CD4⁺T细胞分泌的IL-22能强效诱导腺泡细胞表达Reg。
阻断 IL-22 或清除 CD4+T 细胞，Reg 表达下降、神经侵犯减轻。进一步发现Reg 结合 EXTL3 后，通过XIAP-SREBP-1 通路促进癌细胞自分泌TGF-β，驱动 EMT 与侵袭。小鼠体内敲除 EXTL3，可重现 Reg 缺失的全部保护效果。
因此，IL-22→Reg→EXTL3→TGF-β是一条完整的 “促侵袭、促神经长入” 链条。
Reg是如何让患者“痛不欲生”的？
EXTL3 主要表达在TRPV1 + 伤害性神经元上。
Reg-EXTL3 信号不直接触发钙信号，但能增强 TRPV1 敏感性、促进神经肽 CGRP 释放，让神经元更易兴奋、产生疼痛。在小鼠中特异性敲除TRPV1 + 神经元的 EXTL3，不仅痛觉减轻，肿瘤生长、腹腔转移也被抑制，提示神经信号会反过来促进肿瘤。临床队列验证发现Reg-EXTL3-TGF-β 越高，神经侵犯、疼痛、预后越差。
因此，Reg 不仅让癌细胞侵袭神经，还让神经更敏感、更疼，形成恶性循环。
全文总结
本文揭示胰腺癌瘤旁腺泡细胞在CD4+T 细胞 IL-22诱导下分泌Reg 蛋白，通过EXTL3 受体双向调控：一方面激活癌细胞TGF-β通路增强侵袭与转移，另一方面敏化TRPV1 + 伤害性神经元促进神经生长与疼痛，形成神经 - 癌互作恶性循环；靶向 Reg-EXTL3 轴可同时抑制肿瘤进展、缓解癌痛，为胰腺癌提供全新治疗策略。
小编寄语：
胰腺癌的剧痛，是临床上最让医生无力的症状之一。患者常常描述那种痛“像刀子在后背剜”，即使大剂量吗啡也难以完全控制。现在的止痛方案，核心仍然是阻断中枢的疼痛信号，但外周神经仍然在不断放电，治标不治本。
本研究证实，胰腺癌疼痛并非单纯肿瘤压迫或神经侵犯，而是瘤旁微环境介导神经–肿瘤双向互作的病理结果。CD4⁺T细胞分泌的IL-22诱导瘤周腺泡细胞高表达Reg蛋白，经EXTL3受体敏化伤害性神经元引发剧痛，并激活TGF-β通路促进肿瘤侵袭与神经浸润，形成疼痛–进展恶性循环。
靶向Reg–EXTL3轴可同步镇痛与抑瘤，从源头阻断神经–肿瘤异常交互，为攻克胰腺癌顽固性疼痛、改善预后提供全新策略与靶点。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.03.039
原标题：《Neuron | 抗癌+止痛双效突破！张志刚/蒋书恒团队揭示胰腺癌神经-肿瘤互作的起始机制》