胰腺癌治疗新突破！天津医科大学肿瘤医院郝继辉/高松/余俊团队发现导致免疫抑制和治疗抵抗的关键元凶
近日，天津医科大学肿瘤医院郝继辉/高松/余俊团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表一项最新研究，为胰腺导管腺癌（PDAC）这一“癌王”带来了新的免疫治疗希望。研究首次发现了一群表达GPR34蛋白的“损伤相关巨噬细胞”是导致肿瘤免疫抑制和治疗抵抗的关键元凶。研究进一步揭示，使用GPR34拮抗剂，能够有效阻断该信号轴，重塑肿瘤免疫微环境，并在临床前模型中显著增强化疗及靶向药“索凡替尼”的抗肿瘤效果。这一发现为开发针对胰腺癌的联合免疫新策略提供了强有力的理论依据和极具潜力的新靶点。
单细胞RNA测序揭示化疗联合索凡替尼治疗后胰腺癌的细胞组成
研究背景：胰腺癌的免疫抑制与治疗困境
胰腺导管腺癌（PDAC）是全球最具侵袭性和致命性的恶性肿瘤之一，其预后极差，长期困扰着肿瘤学界。这种糟糕的局面很大程度上归因于PDAC肿瘤内部异常复杂且高度免疫抑制的微环境。在这个微环境中，肿瘤相关巨噬细胞扮演了“指挥官”的角色，它们通过集落刺激因子1（CSF-1）及其受体（CSF-1R）轴等信号大量募集和活化，极化为促肿瘤的M2型，构筑起一道坚实的免疫堡垒，不仅帮助肿瘤生长转移，还导致化疗、免疫治疗等多种手段失效。
关键发现：GPR34+ 损伤相关巨噬细胞
队列与体外研究揭示GPR34在巨噬细胞中的作用
为了破解抵抗之谜，研究团队开展了一项综合性研究。他们对接受索凡替尼联合化疗新辅助治疗后手术的胰腺癌患者的肿瘤样本进行了高精度的单细胞RNA测序分析。通过对比治疗响应者与无响应者的肿瘤免疫微环境，一个关键的差异浮出水面：在无响应者体内，一群特殊的巨噬细胞亚群比例显著更高。
深入分析显示，这群巨噬细胞高表达一种名为GPR34的受体，并且其基因特征与损伤应答、溶酶体活动和清除凋亡细胞密切相关。因此，研究人员将其定义为“GPR34+ 损伤相关巨噬细胞”。多重免疫荧光、流式细胞术以及外部数据库分析均证实，GPR34蛋白特异性地高表达于这群巨噬细胞中，且其富集程度与患者体内CD8+ T细胞耗竭、免疫抑制状态及更短的无复发生存期和总生存期显著相关。
巨噬细胞特异性敲除GPR34改善小鼠化疗效果
机制解析：GPR34如何成为“帮凶”？
在巨噬细胞与CD8+ T细胞共培养体系中验证GPR34功能
研究随后利用条件性基因敲除小鼠模型（巨噬细胞特异性敲除Gpr34）和一系列体外实验，层层深入揭示了GPR34驱动免疫抑制的完整链条：
感应损伤，启动抑制：在肿瘤组织，尤其是化疗导致细胞损伤后，会大量产生一种名为溶血磷脂酰丝氨酸（LysoPS）的脂质分子。LysoPS正是GPR34的天然配体。
激活轴心，双重作恶：LysoPS与巨噬细胞上的GPR34结合后，激活PI3K-AKT信号通路。这产生了两大后果：
促进凋亡：通过上调MerTK等受体，增强巨噬细胞吞噬凋亡肿瘤细胞的能力。
分泌耗竭因子：促使巨噬细胞大量分泌趋化因子CXCL16，直接导致浸润的CD8+ T细胞功能耗竭。
瓦解“警报”，免疫沉默：被激活的“胞葬作用”带来一个致命副作用。巨噬细胞在大量清理凋亡细胞碎片时，其溶酶体途径被过度激活，意外地导致巨噬细胞自身表面用于向T细胞呈递肿瘤抗原的关键分子MHC-I被降解。这使得CD8+ T细胞无法有效识别肿瘤抗原，彻底丧失了攻击目标。
简而言之，GPR34就像巨噬细胞的损伤感应器，一旦被肿瘤微环境中的损伤信号触发，就通过促进清除凋亡细胞和分泌抑制性细胞因子，在帮助肿瘤“清理战场”的同时，主动抑制和耗竭抗癌免疫主力军，最终导致治疗失败。
LysoPS-GPR34调控巨噬细胞胞葬作用与炎性细胞因子分泌
巨噬细胞胞葬功能通过MHC-I影响抗原呈递能力
治疗突破：靶向GPR34，增效现有疗法
GPR34拮抗剂增敏化疗与索凡替尼
基于以上发现，研究团队在胰腺癌临床前小鼠模型中测试了GPR34小分子拮抗剂的疗效。结果令人振奋：在单独使用化疗或索凡替尼的基础上，联合GPR34拮抗剂，能够显著抑制肿瘤生长，并延长小鼠的生存期。机制上，该拮抗剂有效阻断了LysoPS-GPR34信号轴，减少了巨噬细胞的免疫抑制功能，提升了其抗原呈递能力，并成功解除了CD8+ T细胞的耗竭状态，从而协同增强了整体抗肿瘤免疫应答。此外，在患者来源的类器官-免疫细胞共培养模型中，也验证了该联合策略的有效性。
研究意义与未来展望
该研究首次系统性地揭示了GPR34+ 损伤相关巨噬细胞在胰腺癌免疫抑制微环境形成及治疗抵抗中的核心作用，并创新性地提出了靶向GPR34这一免疫治疗新策略。同时，研究表明GPR34拮抗剂有望成为一种新型的免疫佐剂，与现有化疗及靶向药物联用，打破胰腺癌的免疫抑制屏障，为患者带来新的希望。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02641-4
原标题：《胰腺癌治疗新突破！天津医科大学肿瘤医院郝继辉/高松/余俊团队发现导致免疫抑制和治疗抵抗的关键元凶》