从“迷路”到“认路”！西南医院李卫娜/重庆大学吴小鹰揭示深部脑刺激对抗阿尔茨海默病的新路径
想象大脑里有个“记忆导航系统”：内嗅皮层是地图信号源，海马是接收器。阿尔茨海默病一来，信号变弱，人就容易迷路、忘事。
基于此，陆军军医大学西南医院李卫娜、重庆大学吴小鹰等研究团队在《Biocybernetics and Biomedical Engineering》杂志发表了“Deep brain stimulation of the entorhinal cortex modulates CA1 theta-gamma oscillations in mouse models of preclinical Alzheimer’s disease”揭示了内嗅皮层的深部脑刺激调节临床前阿尔茨海默病小鼠模型中的CA1 theta-gamma振荡。
本研究首次在阿尔茨海默病（AD）临床前小鼠模型中，对内嗅皮层（EC）实施深部脑刺激（DBS），参数为100 μA、90 μs、10 Hz双相方波脉冲，每日1小时，连续21天。结果显示，EC-DBS显著增强海马CA1区的theta和gamma神经振荡功率并改善theta-gamma耦合；同时，小鼠在Morris水迷宫中的空间学习与记忆能力明显提升，旷场实验显示其探索行为正常，无运动障碍。该研究首次揭示靶向EC的DBS可通过调控海马神经振荡、减轻病理负担并促进神经再生，为DBS作为阿尔茨海默病的潜在治疗策略提供了关键实验证据。
图一 实验程序示意图
图二 EC的深部脑刺激不影响小鼠在旷场实验中的行为
在旷场实验（VisuTrack，上海欣软）中，AD组与WT组之间，以及ADS组与ADT组之间，在运动表现和探索行为方面均相似，包括总移动距离、中心区域移动距离、中心区域停留时间以及进入中心区域的次数，这表明EC的深部脑刺激和假刺激对小鼠的探索和焦虑相关行为没有影响。
图三 EC的深部脑刺激改善了临床前AD小鼠在Morris水迷宫任务中的表现
在Morris水迷宫（VisuTrack，上海欣软）任务的第1天，所有组表现出相似的潜伏期和到达平台的移动距离。
从任务的第2天到第5天，与AD组和ADS组相比，WT组和ADT组的潜伏期显著更短，移动距离也显著更短。在任务的第6天，与AD组和ADS组相比，WT组和ADT组在正确象限停留的时间更长，穿越平台先前位置的次数更多；只有WT组和ADT组能够识别包含平台的象限。
图四 EC的深部脑刺激促进了临床前AD小鼠的海马神经发生
研究人员通过标记新生细胞（EdU+）发现，AD小鼠齿状回中的细胞增殖明显减少，而接受内嗅皮层深部脑刺激（ADT组）的小鼠新生细胞数量显著回升。
进一步观察发现，ADT组中更多新生细胞（EdU+）同时表达神经元标志物NeuN，说明这些细胞成功分化为成熟神经元。此外，未成熟神经元标志物DCX的染色显示：AD小鼠的新生神经元稀少、突起短弱，而ADT组的DCX+细胞数量更多、结构更完整。
这表明，深部脑刺激有效促进了AD小鼠海马区的神经发生，既增加新细胞生成，又帮助它们成长为功能神经元。
总结
本研究发现，靶向内嗅皮层的深部脑刺激可有效调节阿尔茨海默病小鼠海马CA1区的theta-gamma神经振荡，改善空间记忆、减少β-淀粉样蛋白沉积并促进神经发生，提示DBS有望成为AD的早期干预策略。该工作为未来开展临床转化研究提供了重要实验依据和方向。。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.bbe.2022.12.010
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原标题：《从“迷路”到“认路”！西南医院李卫娜/重庆大学吴小鹰揭示深部脑刺激对抗阿尔茨海默病的新路径》