Mol Cell：梅海亮等揭示PcG和TrxG调控二价染色质域形成的作用机制

2026-04-22 11:34

上海

生命科学

2026年4月13日，来自日本理化学研究所Center for Integrative Medical Sciences的Azusa Inoue实验室在Cell Press细胞出版社旗下期刊Molecular Cell上发表了题为“H2AK119ub1-MLL2 counteraction underlies heritable H3K27me3 formation in oocytes”的研究论文。该论文以小鼠卵母细胞为研究模型，通过观察卵母细胞成熟过程中二价染色质修饰的动态，发现H2AK119ub1通过拮抗MLL2的转录激活作用决定转录的开关状态，从而调控非经典印记基因H3K27me3的建立，影响子代胚胎的胎盘发育。论文第一作者为梅海亮。

多梳家族（Polycomb Group, PcG）和TrxG（Trithorax Group, TrxG）蛋白在进化上高度保守，并构成了表观生物学中经典的“阴阳”对立面，是发育生物学中最迷人的部分之一。在转录调控层面，PcG和TrxG分别负责维持基因的抑制和激活状态。它们之间通过精密的相互作用，维持基因表达的动态平衡，从而保障细胞的身份和发育程序。

PcG家族包括PRC1和PRC2两个复合体，其中PRC1负责催化形成H2AK119单泛素化（H2AK119ub1），PRC2负责催化形成H3K27的三甲基化（H3K27me3）。TrxG家族包括MLL和SET1组蛋白甲基转移酶，负责催化H3K4位点的甲基化。尽管PcG和TrxG在很多时候对转录的调控是“水火不容”，但是在小鼠的胚胎干细胞中，它们却达成了“停火协议”——由H3K27me3和H3K4me3共同标记的二价染色质域（Bivalent Domains）。早期胚胎、配子和生殖细胞中也发现了这种二价染色质修饰。但是在哺乳动物体内水平，这种二价染色质域是如何由PcG和TrxG之间的相互作用而形成的，学界仍不清楚。

近日，来自日本理化学研究所Center for Integrative Medical Sciences的Azusa Inoue实验室以小鼠卵母细胞为研究模型，通过观察卵母细胞成熟过程中二价染色质修饰的动态，发现H2AK119ub1通过拮抗MLL2的转录激活作用决定转录的开关状态，从而调控非经典印记基因H3K27me3的建立，影响子代胚胎的胎盘发育。

该团队在之前Nature Genetics中的研究发现，只有二价启动子（H3K27me3 &H3K4me3标记）中的H3K27me3建立依赖于H2AK119ub1。为了进一步研究这其中涉及的PRC1/PRC2招募机制，他们推测有两种可能的解释：1. H3K27me3的建立依赖于H2AK119ub1对PRC2.2的招募作用；2. H3K27me3的建立受到转录状态的影响。

于是在Pcgf1/6双敲除小鼠模型的基础上，团队构建了Pcgf1/6/Mll2三敲除的条件性敲除小鼠。有意思的发现是，在三敲除的卵母细胞中启动子中同时缺乏H2AK119ub1和H3K4me3，但H3K27me3竟然奇迹般的恢复了，并且形成的H3K27me3能够遗传到子代胚胎，并调控胎盘的发育。这是因为在卵母细胞中vPRC1-H2AK119ub1能够抑制基因的转录，而MLL2-H3K4me3能够激活基因的转录。在同时移除H2AK119ub1和MLL2-H3K4me3后，基因又不表达了，从而导致PRC2复合物能够重新结合并沉积，进而建立H3K27me3维持基因转录的沉默状态。这也就排除了第一种可能的解释，在H2AK119ub1耗尽的情况下，PRC2.2无法进行靶向定位，但H3K27me3却仍然可以建立。

图1 研究内容示意图

除此之外，该团队还通过构建PRC1单泛素化的酶活突变小鼠，在体内水平证明了H2AK119ub1这一修饰自身的转录抑制作用。H2AK119ub1-MLL2的平衡模型不仅适用于小鼠的卵母细胞，该团队发现在小鼠的精原干细胞、人HAP1和DLD-1的细胞系中，也发现了类似的结果，暗示了这一作用模型的普遍性。

这项研究也进一步加深了非经典印记H3K27me3卵母细胞中建立机制的理解，同时表明在卵子中非经典印记H3K27me3的细微变化，也能够导致子代胚胎中非经典印记基因的表达失调，从而影响胚胎的正常发育。这意味着保持卵母细胞中表观修饰的高度稳定性，对于子代胚胎发育具有重要的跨代影响。