Immunity：南方医科大学团队发现TLR4 缺失加重皮肤炎症的新机制

2026-04-21 16:30

上海

生命科学

特应性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）患者常年被瘙痒和皮损困扰，尽管靶向Th2细胞因子的生物制剂已显著改善治疗格局，但仍有大量患者对现有治疗反应不佳。肠道菌群与皮肤健康的关联早已不是秘密，可肠道究竟如何“遥控”皮肤炎症，其分子机制却始终蒙着一层迷雾。

2026年4月16日，南方医科大学左大明、马骊和孙乐栋研究团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Immunity上在线发表了题为“Intestinal dysbiosis exacerbates skin inflammation via microbial metabolite-driven Th2 cell differentiation”的研究论文，揭示了肠道菌群失调通过胆碱-氧化三甲胺（Trimethylamine oxide, TMAO）轴加重皮肤炎症的新机制，并发现了TMAO作为免疫调控信号分子的新功能。

鉴于Toll-like receptor 4（TLR4）作为炎症信号的经典点火器，其活性增强理应加重炎症性疾病。研究团队却在小鼠模型中观察到完全相反的景象：特异性敲除肠道上皮细胞的TLR4后，由卵清蛋白（OVA）诱导的特应性皮炎模型不仅没有减轻，反而表现出更严重的皮损、更厚的表皮以及更高的IgE水平。这种矛盾现象提示，肠道上皮TLR4在特应性皮炎中可能扮演着免疫稳态守门人的角色，而非单纯的炎症促进者。

悖论背后：TLR4缺失反而加重皮炎，菌群是关键

为了厘清这一反常现象的机制，研究人员将视野投向了肠道菌群。宏基因组测序揭示，肠道上皮TLR4缺失的小鼠体内，嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，简称AKK菌）丰度显著下降。这种以宿主黏液为食的益生菌是肠道屏障的维护工，其减少意味着肠道微生态的失衡。当研究团队检测AD患者粪便样本时，同样观察到AKK菌丰度降低，且与肠道TLR4表达水平呈正相关，证实了小鼠发现的临床相关性。口服补充AKK菌可有效缓解小鼠的皮肤炎症，提示恢复这一菌群可能是干预特应性皮炎的潜在策略。

菌群失衡如何影响皮肤？代谢组学分析给出了关键线索。肠道上皮TLR4缺失的小鼠粪便中，粪便中胆碱衍生物升高，血清TMAO升高。胆碱是肉类、蛋类等日常食物富含的营养素，正常情况下部分被肠道菌群代谢为三甲胺（TMA），进而在肝脏转化为氧化三甲胺（TMAO）。研究发现，肠道上皮TLR4敲除小鼠的粪便TMA和血浆TMAO水平显著升高，但在使用氟甲基胆碱（fluoromethylcholine，FMC）阻断这一代谢通路后，小鼠的皮肤炎症差异消失，证明胆碱向TMA的微生物转化是连接肠道菌群与皮肤表型的关键节点。

研究进一步将发现从动物模型推进至临床队列。AD患者血浆TMAO水平明显高于健康对照，且与特应性皮炎评分指数（Scoring Atopic Dermatitis，SCORAD）和IgE水平呈正相关。这意味着血浆TMAO有望成为特应性皮炎严重程度的潜在生物标志物，而膳食胆碱摄入的控制或许能为患者管理提供新思路。

图1、论文摘要示意图

TMAO：从肠道代谢物到Th2分化的远程指挥官

TMAO究竟如何远程操控皮肤免疫？体外T细胞分化实验，TMAO能够以浓度依赖的方式促进初始CD4+ T细胞向Th2方向分化，增加IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子的mRNA的水平，并且这种效应具有高度选择性——TMAO不影响Th1或Th17细胞的分化，也无法加重Th17驱动的银屑病。在银屑病模型中，肠道上皮TLR4敲除不产生任何病理差异，这种疾病特异性暗示了肠道-皮肤轴在不同炎症性疾病中的差异化作用。

在此基础上，研究团队深入挖掘了TMAO调控Th2分化的分子机制。转录组学测序数据分析结果指向过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）信号通路——TMAO处理的Th2细胞中PPARγ信号通路最显著富集。随后，当研究人员在T细胞中特异性敲除PPARγ后，TMAO完全失去了促进Th2分化的能力，胆碱补充也不再加重小鼠的特应性皮炎。然而，TMAO并不直接与PPARγ结合，而是通过一个意想不到的中介——蛋白磷酸酶5（PPP5）。

PPP5的N端TPR结构域具有自抑制特性，使其基础酶活性较低。研究发现，TMAO能够直接与PPP5的TPR结构域结合，解除这种自抑制状态，增强其磷酸酶活性。被激活的PPP5进而促使PPARγ第112位丝氨酸去磷酸化，从而激活PPARγ并驱动Th2分化。因此，这些结果揭示TMAO可作为信号分子直接结合并激活磷酸酶，揭示了代谢物调控免疫的全新模式。

PPP5是核心靶点，阻断它可遏制皮肤炎症

更具转化价值的是，研究团队发现使用Fostriecin（PPP家族磷酸酶的选择性抑制剂）能够有效阻断TMAO诱导的PPARγ去磷酸化和Th2分化，并在体内阻止胆碱加重的特应性皮炎。这为靶向PPP5治疗TMAO驱动的过敏性炎症提供了概念验证。

因此，这项研究建立了“肠道免疫-菌群-代谢-免疫调控-皮肤”这一跨器官调控链条，打破了TLR4单纯作为促炎信号受体的传统认知，揭示了肠道代谢物作为免疫调控信号分子的全新作用模式。同时，研究将心血管疾病的已知风险因子TMAO与特应性皮炎联系起来，为两种疾病的共病现象提供了机制解释。

不过，TMAO与PPP5的精确分子互作细节仍有待解析，Fostriecin作为PPP广谱抑制剂的特异性提升空间尚存，而人体干预试验（如PPP5抑制剂或AKK菌补充）的有效性和安全性也需要进一步验证。此外，TMAO是否通过NLRP3炎症小体激活等并行通路参与特应性皮炎，也值得后续进一步探索。