重塑免疫抑制性肿瘤微环境！东南大学附属中大医院发文：可提高小细胞肺癌免疫治疗疗效的治疗策略
中国单细胞与空间组学系列论坛
近日，东南大学附属中大医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Single-cell and spatial transcriptomics reveal that the CXCL12–CXCR4 axis drives the immune-desert phenotype in small cell lung cancer by recruiting immunosuppressive CXCR4+ neutrophils and S100A8+ monocytes”，本研究发现，小细胞肺癌（SCLC）与非小细胞肺癌（NSCLC）相比，免疫景观明显不同，表现为 C-X-C 基序趋化因子受体 4（CXCR4）+中性粒细胞（通过中性粒细胞胞外陷阱）和 S100A8+单核细胞（向 M2 样表型转变）浸润增加，而 CD8+T 细胞浸润减少。空间转录组学证实，CXCR4+中性粒细胞和 S100A8+单核细胞与肿瘤细胞在肿瘤-正常组织交界处共定位，而 CD8+T 细胞则在空间上被隔离。体内实验表明，抑制 CXCR4 可减少 SCLC 肿瘤生长，降低免疫抑制细胞浸润，并增强 CD8+T 细胞积聚。
小细胞肺癌（SCLC）：高侵袭性下的发病机制与免疫微环境研究困境
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肺癌（LC）是全球发病率和死亡率最高的癌症。小细胞肺癌（SCLC）仅占所有病例的约 15% 至 20%，但其侵袭性强，预后不良。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入在一定程度上改善了治疗效果，但总体缓解率仍相对较低。因此，迫切需要对 SCLC 的发病机制及其复杂的免疫微环境进行全面研究。
然而，SCLC 的分子调控网络极为复杂，涉及基因表达的动态失衡、表观遗传修饰的失调、多个信号通路之间的相互作用以及肿瘤微环境（TME）中免疫抑制细胞与肿瘤细胞之间错综复杂的相互作用，这导致了分型准确性不足以及患者间治疗反应的差异。这种复杂性使得仅基于群体层面分子特征的分析难以全面解释小细胞肺癌（SCLC）发生和发展的机制，并进一步加大了准确识别潜在治疗靶点和与耐药性相关的分子事件的难度。
CXCR4 表达及髓样细胞动态在转移性和复发性小细胞肺癌中的变化
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为解决小细胞肺癌（SCLC）转移问题，研究人员分析了原发灶与转移灶中 CXCR4 的表达情况以及髓系细胞浸润情况。通过 UMAP 可视化转移性 SCLC 的亚型（A、N、L），发现 SCLC-A 为优势亚型，气泡图证实了每个亚型的标志基因。比例构成分析显示，与原发灶相比，转移灶中 SCLC-A 细胞的比例显著增加。研究还显示关键亚型基因（ASCL1、NEUROD1）在转移灶中得以保留，且转移性 SCLC-A 中 CXCR4 的表达显著高于原发性 SCLC-A。
数据共同表明，小细胞肺癌-A 和小细胞肺癌-N 是主要亚型，且具有 CXCR4 表达优势；小细胞肺癌-I 缺乏显著的鉴别能力；小细胞肺癌-A（主要的转移/复发亚型）中 CXCR4 的上调以及 CXCR4+中性粒细胞浸润增加是小细胞肺癌进展的关键特征，这证实了 CXCL12-CXCR4 介导的免疫抑制在临床上的相关性。
结论
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总之，通过单细胞和空间转录组学的综合分析表明，小细胞肺癌（SCLC）中的免疫荒漠表型是一种多因素的状况。它是由肿瘤内在的致癌信号通过 CXCR4/ISL1 轴驱动的，免疫抑制性中性粒细胞和 M2 极化单核细胞的病理性积聚，以及免疫细胞在物理空间上的隔离所导致。旨在破坏 CXCL12–CXCR4 轴或靶向其上游调节因子的治疗策略具有显著潜力，能够消除这些障碍，从而为 SCLC 的更有效免疫治疗铺平道路。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/4/e013867