《自然》：颠覆免疫学常识！科学家首次发现，mRNA疫苗竟让树突细胞从其他细胞表面抢抗原复合体，激活T细胞
*仅供医学专业人士阅读参考
mRNA疫苗在新冠疫情期间的表现，让大家看到了它无限的潜力。
在后新冠时代，因为mRNA新冠疫苗名声大噪的生物技术公司，开始纷纷押注另一个赛道——抗癌mRNA疫苗。
实际上，在新冠出现之前，mRNA疫苗就已经崭露头角；不过，mRNA疫苗在新冠疫情期间的大规模应用，为抗癌mRNA疫苗的研发和临床试验奠定了坚实的基础。
就在2023和2024两年间，一些振奋人心的临床数据发布。有研究发现，mRNA疫苗联合PD-1抑制剂，可使黑色素瘤患者的复发或死亡风险降低44%至49%[1]；还有研究发现，mRNA疫苗与化疗和免疫治疗的序贯联用，使胰腺癌的复发和患者死亡风险较未实现应答的患者下降了92%[2]。
虽然抗癌mRNA疫苗的临床试验已经推进到3期临床阶段，但是对于mRNA疫苗究竟是如何激活T细胞的抗肿瘤活性，科学家仍知之甚少。一直以来，学界都认为，基于cDNA和多肽的疫苗，启动CD8阳性T细胞严格依赖于1型常规树突状细胞（cDC1）的直接呈递和交叉呈递。
然而，科学家万万没想到的是，mRNA疫苗竟然打破常规，不走寻常路。
近日，由美国圣路易斯华盛顿大学医学院Kenneth M. Murphy和William E. Gillanders，领衔的研究团队，在《自然》杂志发表一篇重要研究论文，直接把mRNA疫苗的反常写在了标题里（unconventional pathways）[3]。
他们发现，mRNA疫苗激活T细胞不依赖于cDC1，而是同时动员cDC1和cDC2两类细胞，通过功能冗余活化T细胞。最神奇的是，mRNA疫苗不仅通过树突状细胞的直接呈递起作用，还利用一种名为“交叉装扮”（cross-dressing）的粗暴方式，使树突状细胞直接从非造血细胞（肌肉细胞）表面获取抗原复合体。
简单来说，cDC2细胞也参与了mRNA疫苗激活T细胞的过程；而且在mRNA的作用下，树突状细胞甚至不需要处理mRNA表达的抗原，直接从其他细胞表面抢抗原复合体就行了（交叉装扮）。这种方式有个好处，在mRNA没有进入树突状细胞的情况下，树突细胞可以从其他细胞表面获取抗原复合体，然后激活T细胞。显然，这种激活方式大大提升了激活抗肿瘤免疫的效率。
在研究一开始，Murphy/Gillanders团队先探索了一个重要问题：注射完mRNA疫苗之后，T细胞激活究竟是在哪里发生的。
因为之前有研究认为，mRNA疫苗接种主要在注射部位的肌肉和引流淋巴结中诱导抗原表达，因此CD8阳性T细胞的活化，可能是直接在注射部位完成的。不过，他们推翻了上述猜想。他们的研究结果显示，肌肉注射mRNA疫苗后，脾脏、引流淋巴结、对侧淋巴结乃至肠系膜淋巴结中均出现T细胞增殖。也就是说，mRNA疫苗激活T细胞是个全身性过程。
接下来就该考验cDC1和cDC2这两种树突状细胞了。借助于特异性耗竭两种树突状细胞的小鼠模型，他们意外发现，cDC1竟然不是必需的，cDC1和cDC2均可以激活T细胞。更神奇的是，抗原呈递细胞上的MHC-I分子甚至都不是必需的。
我们都知道，几乎所有有核细胞都会表达MHC-I，这些自带的MHC-I主要用于展示细胞内部合成的蛋白质片段，便于免疫系统监控细胞是否被感染或发生癌变。因此，如果注射到体内的mRNA直接进入了树突状细胞，树突状细胞会合成抗原蛋白，然后用自己的MHC-I把抗原提呈出来。
然而，很多时候，mRNA产生的抗原主要存在于实质细胞（如肌肉），而真正负责跑去淋巴结“报信”的树突状细胞并不一定被mRNA感染，或者感染量极低，这个时候树突状细胞就可以通过交叉装扮的方式，获取抗原复合体，进而完成对T细胞的激活。
至于树突状细胞为何会通过交叉装扮的方式获取抗原复合体，研究人员也做了一定的探索，他们发现还是mRNA在推动这个现象的发生。简单来说，mRNA本身能强烈激活机体的I型干扰素反应，这种干扰素环境会促使树突状细胞去获取非造血细胞（如肌肉细胞）表面的抗原复合物。
需要强调的是，如果这条信号通路被阻断，树突状细胞通过交叉装扮获取并呈递抗原的能力会受损，进而导致T细胞启动被显著抑制。这也说明，I型干扰素信号是mRNA疫苗发挥免疫激活作用的核心驱动力之一。
在这个研究中，研究人员还发现，cDC1和cDC2诱导出的T细胞表型存在差异。cDC1 启动的 T 细胞具有更强的增殖潜力和“超级扩增”克隆，且在转录谱上表现出更多的干细胞样和周期性特征；而 cDC2 启动的 T 细胞则分化出更高比例的终末效应细胞。
总的来说，这个研究刷新了我们对mRNA疫苗激活T细胞机制的认知，这一发现有望为抗癌mRNA疫苗的改进提供新思路。
原标题：《《自然》：颠覆免疫学常识！科学家首次发现，mRNA疫苗竟让树突细胞从其他细胞表面抢抗原复合体，激活T细胞丨科学大发现》