为何成瘾后胆子变大、不怕危险？北京大学孙琳琳团队揭示基质失衡致成瘾机制
生活里都有这样的体会：如果长期沉迷于某种东西：烟酒、游戏、刷短视频、甚至药物，可能会变得越来越麻木。即便明明知道有风险、有危害，却还是控制不住冲动，对危险、后果和压力变得迟钝，只想着继续追求快感和刺激。这种 “越上瘾越麻木、越麻木越上瘾”仅仅是是心理问题吗？或者说是大脑结构悄悄发生改变了呢。
2026年4月6日，北京大学神经科学研究所孙琳琳团队在《Translational Psychiatry》发表题为：“ECM remodeling in the mPFC exacerbates cocaineinduced hyperactivity and impairs threat vigilance”的研究工作。
核心聚焦：本研究通过慢性可卡因小鼠模型，结合三维动作捕捉与无监督行为聚类分析发现：可卡因会造成小鼠前边缘皮层细胞外基质重塑，进而导致运动亢进、危险感知下降，只有敲低Lox基因可部分挽救该表型。也就是说，成瘾相关的基质干预必须更具靶向性。
慢性可卡因暴露后果如何
作者首先对小鼠进行了7天慢性可卡因处理，然后通过三维动作捕捉系统记录20分钟自发行为。该系统可精准追踪小鼠16个身体关键位点，因此可以实现对行为的全面量化分析。
主成分分析显示，在运动学和运动特征空间中，可卡因处理组与生理盐水处理组呈现出截然不同的聚类分布。可卡因给药显著增加了帧间距离并提高了所有身体区域的运动速度。这些效应在治疗的第4天最为明显，这在运动学特征图中清晰可见。可卡因暴露还诱导了特征性的姿势改变，增加了平均身体角度和体长，而身体高度保持不变，这表明小鼠表现出了趋向于僵直、过度伸展的姿势转变。
可卡因如何改变大脑结构
为了研究可卡因对ECM的影响，作者给长期接触可卡因的小鼠，对其大脑前额叶皮层做了WFA染色（WFA能标记ECM和周围神经网PNN）。
结果发现：可卡因会让前额叶皮层里，弥散在间质中的ECM信号变强，但PNN的数量没变化；这种增强在大脑深层（第5层）最明显，浅层（2/3层）虽有峰值但变化不大。另外，PNN主要包裹在PV+神经元周围（这类神经元多在2/3层和5层），可卡因没增加PV+神经元的总数，却让被PNN包裹的PV+神经元比例变高，且高强度PNN变多、中等强度的变少（PNN强度代表基质密度）。
简单说，长期接触可卡因会让大脑前额叶的ECM发生重组：间质里的相关物质变多、包裹特定神经元的PNN变密，且这种变化在大脑不同深层有差异，尤其针对抑制性神经元周围的ECM。
修复成瘾大脑，关键找到这个基因
为探究细胞外基质相关基因是否导致chABC加重可卡因相关行为异常，研究者在PrL注射chABC并给予可卡因后，分别用siRNA敲低Lox和Spp1基因。qPCR证实两种基因均被有效沉默。
结果显示：敲低Lox或Spp1均无法改善chABC加剧的运动亢进与整体姿势异常；但只有敲低Lox能明显改善小鼠对环境危险的感知缺陷，增加威胁评估行为，减少嗅探，而Spp1无此作用。
这说明：Lox基因特异性参与调控chABC恶化的威胁感知障碍，且调控危险警觉的分子通路与控制运动的通路相互独立。
研究意义
本研究发现：长期可卡因会破坏大脑前额叶细胞外基质稳态，降解基质不仅无效，反而加重成瘾相关行为异常，其背后关键是LOX的代偿性升高。敲低LOX可特异性挽救危险感知缺陷，为成瘾治疗提供了更精准的新靶点。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41398-026-04014-5
原标题：《为何成瘾后胆子变大、不怕危险？北京大学孙琳琳团队揭示基质失衡致成瘾机制》