浙江大学王迪/余伟伟团队Trends in Endocrinology &Metabolism综述

2026-04-13 11:34

上海

生命科学

一碳代谢是控制胞内甲基化/去甲基化反应的核心代谢网络，由蛋氨酸（Met）循环和四氢叶酸（THF）循环两条支路构成（图1）。通过对细胞甲基化稳态和物质合成代谢的支持作用，两条支路途径分别支持细胞最基本的生存和更高等级的增殖与活化需求。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院的王迪教授、附属第二医院余伟伟研究员团队在Cell Press细胞出版社期刊Trends in Endocrinology &Metabolism发表了综述“Interplays and Functional Divergences of One-Carbon Metabolic shunts”，系统梳理了不同生理与病理场景下一碳代谢支路的运行规律与调控机制。文章从分子、细胞与系统层面总结了支路间的协同运作与功能差异，为理解器官特异性代谢疾病及系统性代谢综合征提供了理论框架。文章的第一作者是浙江大学免疫学博士王振。

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▲图1. 一碳代谢区室化运行模式总览

1. 一碳代谢支路运行的分子基础

一碳代谢以一碳单位（one-carbon unit）的生成与转移为核心，涉及一碳基团及其载体的动态平衡（图1，图2）。广义一碳单位包括甲基（-CH3）、亚甲基（-CH2）、次甲基（-CH+）及甲酰基（-CHO）等活跃基团，其分子间转移依赖两类关键载体：S-腺苷蛋氨酸（SAM）和四氢叶酸（THF）（图3）。除既有的代谢交互外，两条支路在多个层面呈现出相对独立性，是该综述关注的重点。

▲图2. 一碳代谢支路独立的甲基来源

在甲基供体层面，Met循环可利用循环来源的Met、胆碱与甜菜碱提供的甲基，通过SAM将其转移至DNA、RNA、组蛋白及多种代谢物，承担细胞绝大多数甲基化修饰需求。SAM稳态直接决定细胞基本生存程序，其耗竭可触发细胞死亡[1]。衰老过程中，多胺合成需求上升显著消耗SAM，被认为是组织再生能力下降的重要机制之一[2]（图3）。

THF循环可接收多种氨基酸分解产生的不同形式一碳单位（图2），不仅支持嘌呤与胸苷酸合成，还参与线粒体呼吸链蛋白的翻译调控[3]（图4）。这些过程在增殖或活化细胞中普遍上调，体现其对合成代谢的支撑作用。

在载体维持层面，SAM池受转硫途径、多胺合成及自发降解等多重消耗，需持续由外源Met补充。THF池则主要依赖醌型二氢蝶啶还原酶（QDPR）介导的降解逆反应及蛋氨酸合酶（MTR）催化的5m-THF去甲基反应以维持稳态。MTR是整个一碳代谢中最重要的酶之一，在Met充足的情况下，其在细胞中最重要的意义在于支持胞内THF池的维护而非驱动SAM合成[4]。MTR功能缺陷可导致5m-THF积累与THF耗竭，形成“叶酸陷阱”，引发类似叶酸缺乏的贫血与神经系统损伤。

由于Met循环与THF循环承担不同生理任务，两者在代谢流向上并非完全耦联。MTHFR将THF循环的CH₂-THF不可逆转化为5m-THF，会竞争性减少可用性THF载体，进而限制细胞的增殖/活化进展。因此，在正常上皮、肿瘤细胞及活化淋巴细胞、巨噬细胞中都观察到THF循环来源的甲基不流入Met循环的现象（图4），表明了两条支路在一碳单位交流中存在功能性解耦。

▲图3. 一碳载体的回收与保存策略

2. 胞内一碳代谢支路的协同网络

尽管两条支路的一碳单位存在一定的隔离，THF循环仍可通过促进ATP从头合成间接增强SAM生成，从而提高Met循环通量（图4）。在块速增殖细胞中，线粒体周围可组装形成 “嘌呤小体”（purinosome），整合线粒体来源的甲酸、甘氨酸等底物，高效合成嘌呤，以满足DNA复制及SAM生成的双重需求。

▲图4. 胞内一碳代谢支路与其协作通路

在mTORC1信号调控下，磷酸戊糖途径（提供NADPH）、丝氨酸从头合成途径、线粒体一碳生成、呼吸链组分生成及胞质嘌呤合成等多条合成代谢“生产线”协同运行，满足了细胞复制、细胞因子产生等增殖/活化过程的物质需求。近期多篇研究表明，膳食补充甲酸可增强T细胞效应功能并提高抗肿瘤能力[5]，提示一碳供给对免疫系统的重要作用。

3. 场景特异的一碳代谢支路功能

在抗肿瘤背景下，肿瘤的快速增殖和淋巴细胞的大规模活化均依赖高通量一碳代谢的持续运行。然而，肿瘤细胞有更强的代谢适应性，通过竞争摄取Met、分泌抑制性代谢物MTA及营造酸性微环境等方式削弱淋巴细胞功能。结合甲氨蝶呤（MTX）等一碳抑制类化疗药物的广泛应用及其强烈副作用，如何通过合理的一碳补充策略增强免疫应答，成为值得深入探讨的问题。

多数组织依赖线粒体SHMT2分解丝氨酸产生一碳单位，并通过MTR维持THF池。然而在肝脏与肾脏等器官中却并非如此。肝脏中THF循环的代谢方向与大多数组织相反，其在线粒体中执行甘氨酸清除与丝氨酸合成[6]（图5），以满足向循环系统输出丝氨酸的生理需求。肝脏广泛的代谢酶表达谱使其能够分解胆碱/甜菜碱以提供SAM运载的一碳单位，这不仅保证了足量的5m-THF释放到循系统，还支持了磷脂酰胆碱（PC）的合成，使得甘油三酯的包装与外排顺利进行，预防肝脏脂肪累积造成的代谢综合征发生。

▲图5. 肝脏独特的一碳代谢模式

4. 系统层面区室化的一碳代谢

系统层面上，一碳代谢呈现明确的区室化特征。肝脏产生的大量5m-THF与丝氨酸作为易于利用的一碳资源，通过循环供给全身各组织使用，支持其合成代谢以及表观遗传调控（图6）。这种区室化代谢模式在提高代谢便利性的同时也有效降低了外周组织细胞对MTHFR生成5m-THF的依赖，因此减少了对核苷酸合成方面的竞争，从而在细胞层面实现代谢流的相对隔离与精细调控。此类系统级区室化策略高效协调了不同组织对代谢支路的差异需求，是各器官间相互联系（crosstalk）的典型范式。

▲图6. 系统层面一碳代谢区室化策略

5. 总结

当前一碳代谢的研究正处于快速发展阶段。THF循环与Met循环在细胞中保持着相对独立的一碳单位供应体系，并分别执行着各自不同的生理学功能；而在系统层面，一碳资源的产生与再分配又构成了相互衔接的整体网络，共同保障体内甲基化稳态和合成代谢需求。

未来，通过解析不同器官在不同场景下一碳代谢支路的调控逻辑，有望揭示新的生理与病理机制，为神经系统疾病、免疫调控、抗肿瘤治疗及系统性代谢疾病提供新的干预思路。

本文参考文献

[1] Chen Z, Gu X, Chen H, et al. RIPK1 senses S-adenosylmethionine scarcity to drive cell death and inflammation[J]. Cell Metabolism, 2025, 37(8): 1732-1749.e9.

[2] Kang J, Benjamin D I, Kim S, et al. Depletion of SAM leading to loss of heterochromatin drives muscle stem cell ageing[J]. Nature Metabolism, 2024, 6(1): 153-168.

[3] Morscher R J, Ducker G S, Li S H-J, et al. Mitochondrial translation requires folate-dependent tRNA methylation[J]. Nature, 2018, 554(7690): 128-132.

[4] Ghergurovich J M, Xu X, Wang J Z, et al. Methionine synthase supports tumour tetrahydrofolate pools[J]. Nature Metabolism, 2021, 3(11): 1512-1520.

[5] Phelps C M, Willis N B, Duan T, et al. Exercise-induced microbiota metabolite enhances CD8 T cell antitumor immunity promoting immunotherapy efficacy[J]. Cell, 2025: S0092867425006841.

[6] McBride M J, Hunter C J, Zhang Z, et al. Glycine homeostasis requires reverse SHMT flux[J]. Cell Metabolism, 2024, 36(1): 103-115.e4.