《科学》：CD47真是太冤了！哈佛和MIT团队首次证实，在人体内CD47可能不是“别吃我”信号，抑制巨噬细胞的竟是CD43构建的糖盾
*仅供医学专业人士阅读参考
巨噬细胞也是抗肿瘤免疫的重要一环，虽然我们老说巨噬细胞是抗癌叛徒，但在肿瘤微环境中，它原本肩负着通过吞噬作用或直接杀伤活性来抗击肿瘤的重任。
相对应的，肿瘤也发展出了“忽悠”巨噬细胞的能力，最经典的一个例子就是“别吃我”信号CD47。CD47可以结合巨噬细胞受体SIRPα，抑制巨噬细胞吞噬作用。在急性髓系白血病（AML）等癌症中，都有CD47高表达的现象。
但矛盾的是，在临床试验中，CD47抗体却未能对AML展现出明确的疗效。也正是因此，有研究者猜测，调控吞噬作用的机制，在人类和实验动物之间，可能有本质的不同。
今日，《科学》杂志发表的一篇来自博德研究所文证实了这个猜想。研究者们发现，经典“别吃我”信号CD47能强有效地抑制小鼠巨噬细胞吞噬作用，但对人类巨噬细胞影响微乎其微。而抗CD47抗体的促吞噬作用，也和CD47关系不大。
通过大规模文库筛选，研究者们发现了AML逃避巨噬细胞的关键分子，CD43。经O-连接糖基化和唾液酸化修饰，CD43在AML表面形成了巨大的“糖盾”，物理隔绝了巨噬细胞、NK细胞和T细胞介导的杀伤，实现免疫逃避。
巨噬细胞清除癌细胞主要由抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）和抗体非依赖性细胞吞噬（AICP）两种途径实现。
在临床前实验中，抗CD47抗体可增强巨噬细胞对AML的吞噬作用，这是抗CD47药物进入临床试验的基础。但在本研究的实验中，敲除AML细胞的CD47，或一种CD47与SIRPα结合的关键修饰酶，都没有增强人类巨噬细胞的吞噬作用。
但抗CD47抗体又确实增强了巨噬细胞的吞噬。研究者分析发现，这主要是通过抗体招募FcγR，触发ADCP，而非解除了CD47的抑制性信号。这一过程的关键负调控因子并不是CD47，而是MHC-I，及其下游的LILRB1/LILRB2。此前未曾发现这个机制，可能是因为小鼠不表达Lilrb。
研究者对介导巨噬细胞吞噬作用的关键信号通路进行了大规模CRISPR筛选，最终确定了一个能够同时调控ADCP和AICP的分子，CD43。
分析发现，对CD43的糖基化部分进行唾液酸化修饰，可在癌细胞表面形成40 nm以上的超长胞外结构域，形成空间位阻，不依赖SIGLEC受体信号，而是从物理角度隔绝巨噬细胞的接触，同时也削弱了NK细胞和T细胞的免疫应答。利用唾液酸酶去除修饰层，即可恢复巨噬细胞对AML的吞噬作用。
目前我们还不清楚是具体是哪些唾液酸分子的生物物理特性赋予了CD43形成糖盾的能力。《科学》同期配发的评论文章指出，虽然CD43能同时影响多种类型的免疫能力，但CD43在体内表达广泛，唾液酸本身也是维持机体免疫稳态的重要分子，这一通路如何安全靶向还需要更多考量。
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参考资料：
[1]Jooho Chung et al. ,Sialylated CD43 forms a glyco-immune barrier that restrains antileukemic immunity.Science392,eady5196(2026).DOI:10.1126/science.ady5196
本文作者丨代丝雨
原标题：《《科学》：CD47真是太冤了！哈佛和MIT团队首次证实，在人体内CD47可能不是“别吃我”信号，抑制巨噬细胞的竟是CD43构建的糖盾》