Adv Sci | 徐医大肖诚/周春艺/崔桂云团队揭示黑质 - 丘脑底核多巴胺能环路调控痛觉新机制
提起帕金森病，人们最先想到的往往是手抖、僵硬、走路缓慢，却忽略了最让患者煎熬的，是不为人知的慢性疼痛。临床数据显示，近八成帕金森患者都会被疼痛困扰，其中三成患者因疼痛彻夜难眠、无法自理，生活质量比仅有运动障碍的患者低了一半以上。
那么，帕金森疼痛究竟由大脑哪条环路控制？
2026年4月7日，徐州医科大学肖诚、周春艺和徐州医科大学附属医院崔桂云团队在《Advanced Science》上发表的研究《Nigra-Subthalamic Dopaminergic Circuitry Modulates and Represents Distinct Pain Modality in Physiological and Pain States in Mice》，第一次发现了一条全新的痛觉环路。
该研究发现黑质致密部 - 丘脑底核多巴胺环路专门调控对侧机械痛，不影响热痛；该通路通过丘脑底核的 D2 样受体发挥作用，黑质网状部 GABA 能神经元是其上游调控节点；激活这条环路或丘脑底核 D2 受体，可缓解神经病理性疼痛与帕金森痛，为两类疼痛治疗提供新靶点。
SNc-STN 多巴胺通路调控机械痛
研究者用光遗传学和化学遗传学操控黑质致密部（SNc）的多巴胺神经元，发现了一个有趣的分工：
抑制SNc多巴胺神经元或其投向丘脑底核（STN）的神经纤维，小鼠对侧爪子的机械痛显著增强（一碰就疼），热痛完全没有变化。进一步发现，STN里的D2受体是关键，用D2受体激动剂能逆转痛敏，而D1受体没用。在神经病理痛（SNI模型）和帕金森模型小鼠中，激活这条通路能明显缓解对侧机械痛，同样不影响热痛。
因此，SNc→STN多巴胺通路是一条专门调控对侧机械痛的镇痛环路。
疼痛会关掉自己的镇痛开关
用光纤钙信号和多巴胺探针实时记录：给小鼠对侧爪子机械刺激时，SNc→STN多巴胺神经元活动显著下降 → STN内多巴胺释放减少；在神经病理痛小鼠中，这种下降更明显。也就是说，疼的时候，这条镇痛环路会被抑制。在帕金森模型小鼠中，SNc多巴胺神经元本来就受损，STN多巴胺本底就低。痛刺激带来的下降虽然变弱，但机械痛敏依然存在。直接往STN注射D2激动剂，能同时缓解机械痛和部分热痛。
因此，疼痛本身会抑制这条镇痛环路，形成越疼→镇痛越弱→更疼的恶性循环。
谁在抑制镇痛系统？
用逆行示踪和电生理记录，找到了上游黑质网状部（SNr）的GABA能神经元。
SNr的GABA能神经元直接抑制投向STN的SNc多巴胺神经元。机械刺激和热刺激都会激活SNr GABA能神经元，进而抑制下游多巴胺通路。用化学遗传学抑制SNr GABA能神经元，能减弱机械刺激带来的多巴胺神经元抑制，并提升神经病理痛小鼠的机械痛阈值。
也就是说，疼痛先激活 SNr ，再抑制 SNc-STN镇痛开关，最终加重疼痛。
STN内部也分工明确
用跨突触病毒标记接受 SNc 投射的 STN 神经元，发现激活这群神经元会诱发对侧机械痛敏，抑制则缓解神经病理痛的对侧机械痛，不影响热痛。这说明STN 内部是分工的，和 SNc 相连的这部分神经元，专门调控对侧机械痛，和整体 STN 同时调控双侧、多种疼痛不同。
全文总结
本研究揭示了SNrGABA-SNcDA-STN这条全新的基底神经节疼痛调控环路，它特异性调节对侧机械痛，依赖 STN 的 D2 样受体；生理状态下维持正常痛阈，病理状态下因多巴胺不足、神经元过度兴奋引发痛敏；抑制上游 SNr 或激活该环路、STN D2 受体，均可缓解神经病理痛与帕金森痛，是两类疼痛共有的潜在治疗靶点。
小编寄语：
帕金森病的运动症状（震颤、僵直、迟缓）早已为人熟知，但疼痛长期被忽视。临床数据显示，超过80%的帕金森患者经历过疼痛，且其严重程度常高于普通人群。但这种疼痛的神经机制，一直模糊不清。
徐州医科大学肖诚、周春艺、崔桂云团队的这项研究，第一次在基底节环路中找到了答案。他们发现了一条从黑质致密部（SNc）到丘脑底核（STN）的多巴胺环路，专门调控对侧机械痛，不参与热痛。该环路通过STN的D2样受体发挥作用，上游受黑质网状部（SNr）GABA能神经元的抑制性调控。在生理状态下，它维持正常痛阈；在病理状态下（神经病理痛、帕金森病），多巴胺不足导致环路功能下降，STN神经元过度兴奋，引发痛敏。更关键的是，激活该环路或STN的D2受体，可同时缓解两类疼痛，为神经病理痛和帕金森痛提供了共同的精准靶点。
原文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202519913
原标题：《Adv Sci | 徐医大肖诚/周春艺/崔桂云团队揭示黑质 - 丘脑底核多巴胺能环路调控痛觉新机制》