《自然·代谢》：科学家发现，半胱氨酸依赖型癌细胞，竟会被过多的游离半胱氨酸“撑”得不增殖
*仅供医学专业人士阅读参考
上个月，我们介绍了一篇发表在《自然》杂志上的论文，科学家们发现了一直被认为是癌细胞应对氧化应激的关键物质谷胱甘肽，其实对半胱氨酸依赖型癌细胞来说，比起作为关键抗氧化物质，更像是提供半胱氨酸的原材料。
所谓半胱氨酸依赖型，指的是由转录因子NRF2激活驱动，对外源半胱氨酸高度依赖、持续摄入才能维持生存和抗氧化的肿瘤类型。
但是，正是对这些癌细胞生长至关重要的半胱氨酸，摄入过量，也会“有毒”。
今日发表在《自然·代谢》杂志上的一篇论文发现，NRF2激活的癌细胞大量摄入半胱氨酸，游离半胱氨酸过剩带来过量半胱氨酸应激导致癌细胞增殖受损。这或许是我们可以利用的。
让我们先来了解一下NRF2的功能。NRF2是人类肿瘤中常见的代谢驱动因子，NRF2激活会驱动细胞半胱氨酸转运蛋白xCT（SLC7A11）表达，促使细胞从外部大量摄入半胱氨酸二聚体（Cys2）。
但是这些细胞摄取的半胱氨酸之多，已经远超传统生物合成途径所需，因此研究者开发了一种同位素示踪方法，对半胱氨酸的胞内流向进行了追踪，发现了29种半胱氨酸代谢物在NRF2激活细胞系中显著富集，其中10种具有糖类特征。
进一步分析发现，半胱氨酸可在胞内与糖代谢中间产物发生反应，产生可逆或不可逆的糖-半胱氨酸结合物。在人类和小鼠的NRF2激活肿瘤中，都能检测到此类结合物。
研究者设置了不同的半胱氨酸浓度梯度进行实验，确定糖-半胱氨酸结合物是癌细胞处理过量半胱氨酸的“手段”。在这个过程中，研究者意外发现，过多的半胱氨酸，似乎对癌细胞来说也是“毒药”。
实验中，接近生理浓度的50 μM Cys2中，癌细胞能够正常生长；但在浓度达到200 μM时，即可观察到癌细胞增殖显著减缓；在800 μM时更是增殖明显受到抑制。
经过一番实验，研究者发现，有毒的并非糖-半胱氨酸结合物，就是游离的半胱氨酸本身。
研究者进行了一系列的机制排除，确认高游离半胱氨酸的抑增殖作用并非来自谷氨酸耗竭、NADPH耗竭、线粒体功能障碍等可能性，是一种新的未知的机制。研究者将其命名为过量半胱氨酸应激（Excess Cys stress），猜测可能与半胱氨酸的活跃巯基（-SH）产生的活性氧、干扰蛋白折叠、改变硫代谢等机制有关。
本研究发现了大量此前未知的半胱氨酸衍生物，并揭示了一种全新的癌细胞代谢脆弱性——过量半胱氨酸应激，对NRF2激活型肿瘤可能有重要意义。
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参考资料：
[1]Brain, J.A., Vigil, AL.B.G., Davidsen, K. et al. Excess cysteine drives conjugate formation and impairs proliferation of NRF2-activated cancer cells. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01499-8
本文作者丨代丝雨
原标题：《《自然·代谢》：“撑坏”癌细胞！科学家发现，半胱氨酸依赖型癌细胞，竟会被过多的游离半胱氨酸“撑”得不增殖丨科学大发现》