Mol Cell：泛素连接酶RNF25通过调控整合应激反应介导mRNA损伤耐受

2026-04-03 11:02

上海

生命科学

Life science

DNA和RNA是遗传信息传递与表达的核心分子。然而，在内源代谢压力及外源环境因素的持续作用下，这两类核酸不可避免地发生损伤，从而影响细胞稳态。目前，围绕DNA损伤应答及修复机制的研究已较为系统和深入。然而，由于RNA分子半衰期较短且可通过持续转录进行补充，学界对其损伤的感知、应答及修复机制仍缺乏系统性认识。近年来的研究表明，紫外辐照及内源性代谢产物诱导的炎症反应和细胞应激反应，主要由RNA损伤介导，这提示RNA损伤应答在细胞命运调控中具有重要作用。此外，多数基因毒性因子在诱导DNA损伤的同时也会造成RNA损伤，这些发现进一步提示：在传统上被认为主要靶向DNA的化疗药物作用网络中，RNA损伤应答可能发挥关键的细胞毒性调控作用。

2026年3月23日，来自吉林大学、慕尼黑大学及剑桥大学等多家科研机构的研究团队合作在Cell Press细胞出版社旗下期刊Molecular Cell上在线发表了题为“RNF25 confers mRNA damage tolerance by curbing activation of the integrated stress response”的研究论文。该研究系统揭示了RNA损伤在化疗药物阿扎胞苷发挥作用过程中的关键地位，并进一步阐明泛素连接酶RNF25通过介导核糖体蛋白的泛素化修饰，抑制整合应激反应（Integrated stress response，ISR）的激活以及细胞对阿扎胞苷的毒性响应。

为特异性解析RNA损伤诱导的细胞应答反应，研究团队基于胞苷与脱氧胞苷在细胞内代谢途径上的差异，构建了急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）和骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）的化疗药物地西他滨（5-氮杂脱氧胞苷）与阿扎胞苷（5-氮杂胞苷）的对照分析体系。结合CRISPR全基因组敲除筛选结果，研究发现，泛素连接酶RNF25特异性抑制阿扎胞苷诱导的细胞毒性，而对地西他滨的处理无明显影响，提示RNF25参与调控RNA损伤相关的细胞毒性应答过程。

进一步结合多个不同遗传背景下的CRISPR全基因组敲除筛选，研究系统绘制了阿扎胞苷急性与慢性作用的分子调控图谱，并明确GCN1-GCN2依赖的ISR的激活是其急性细胞毒性的主要来源。

图1 研究内容示意图

在分子机制层面，阿扎胞苷经三磷酸化后掺入mRNA，并发生开环及脱甲酰化修饰，形成异常的RGU结构，从而诱导核糖体停滞及碰撞。该异常翻译状态可被GCN1识别，进而募集GCN2并激活ISR，最终驱动细胞毒性效应。泛素连接酶RNF25可通过与GCN1相互作用特异性介导核糖体小亚基蛋白eS31的第113位赖氨酸发生泛素化修饰，从而限制ISR的过度激活，发挥细胞保护作用。

综上所述，该研究首次证实阿扎胞苷通过诱发RNA损伤并激活相关细胞应答通路发挥细胞毒性作用。同时，研究鉴定了RNF25抑制阿扎胞苷细胞毒性的分子机制，揭示了一条全新的RNA损伤耐受调控通路。该工作不仅阐明RNA损伤在阿扎胞苷药效中的关键作用，还进一步表明RNA损伤诱导的应激反应是决定急性髓系白血病（AML）及骨髓增生异常综合征（MDS）化疗敏感性的关键因素，为通过靶向RNA损伤应答通路提升化疗疗效提供了重要理论依据。