Cell子刊：脂肪肝是一种昼夜节律疾病，夜间病情加重
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在临床前模型中，肝脏中的脂质代谢和葡萄糖代谢已被证明受到严格的昼夜节律控制。然而，目前尚不清楚在人类肝脏中脂质蓄积的功能过程中是否存在昼夜节律模式。
2026 年 1 月 12 日，牛津大学的研究人员在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Human MASLD is a diurnal disease driven by multisystem insulin resistance and reduced insulin availability at night 的研究论文。
该研究表明，人类的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种昼夜节律疾病，由多系统胰岛素抵抗以及夜间胰岛素供应减少所驱动。
这些发现意味着 MASLD 的严重程度和相关代谢失调在一天的 24 小时内并非一成不变，而是呈现出明显的昼夜波动，其中，夜间是代谢问题最严重的时间段，从而为患者的饮食、运动和用药的最佳时间窗口提供了新的信息。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响着全球约 40%的人口，并且与肥胖和胰岛素抵抗（IR）密切相关。MASLD 的特征是肝细胞内三酰甘油（TAG）过多，可进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），以及肝硬化、肝细胞癌。MASLD 正迅速成为全球肝移植最常见的适应症，并且是导致全球肝脏和心血管相关疾病负担的重要原因。
肝脏中三酰甘油（TAG）源自脂肪酸的酯化，这些脂肪酸通过脂肪组织的脂肪分解、饮食摄入或从非脂质前体在从头脂质合成（DNL）过程中生成而进入肝脏。三酰甘油通过 β-氧化或以极低密度脂蛋白（VLDL）的形式分泌而从肝脏中被清除。MASLD 的发病机制取决于肝脏脂质流入和合成与清除之间的失衡。
多项临床前模型研究表明，肝脏代谢稳态受到生物钟的强烈影响，生物钟是一种进化上保守的机制，可使生理机能和行为在 24 小时周期内保持同步。
小鼠生物钟功能紊乱会导致一系列不良的代谢后果，包括肝脏脂肪变性。此外，小鼠体重的增加和减少已被证明会重新编程肝脏的昼夜节律转录组，导致循环脂质代谢物的周期性丰度发生变化。在健康的人类志愿者身上，葡萄糖耐量似乎也存在昼夜变化，早晨最高，随后一整天都在下降。这是由于胰岛素敏感性和 β 细胞反应性两方面的差异所导致的。
然而，尽管肝脏代谢与昼夜节律系统内在关联，但对于患有代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的患者，其昼夜血糖和血脂处理情况却从未有过详细评估。因此，了解该患者群体中组织特异性的每日代谢节律，将有助于我们加深对疾病发病机制的理解，并为利用或调节生物节律以改善代谢和肝脏健康的实际方法提供信息，从而为包括 MASLD 在内的患者确定热量摄入、运动和用药时机（时辰药理学）的最佳时间窗口。
在这项最新研究中，研究团队对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者和超重对照组进行了昼夜代谢表型分析，包括使用最先进的稳定同位素技术。
该研究的主要结局指标为肝脏从头脂质合成（DNL）的日间变化，同时还有若干次要结局指标，包括肝脏葡萄糖生成、葡萄糖处置、血浆中的非酯化脂肪酸（NEFA）以及全身葡萄糖和脂质氧化的变化。
研究团队发现，夜间代谢功能障碍是 MASLD 的一个显著特征，夜间有多种致病途径被激活，包括肝脏和外周胰岛素抵抗、DNL 以及系统性 NEFA 暴露。夜间血浆中胰岛素水平降低，继发于胰岛素分泌减少和胰岛素清除率升高，这使得胰岛素抵抗（IR）进一步加剧。
在减肥并减少肝脏脂肪后进行相同的检查时，昼夜差异仍然存在，这表明夜间代谢功能障碍可能是脂肪变性的主要驱动因素。
这些发现将有助于确定 MASLD 的患者饮食、运动以及用药的最佳时间窗口。对血浆、脂肪组织和骨骼肌组织在昼夜不同时间进行的综合蛋白质组学研究还确定了一些特定的分子靶点，这些靶点可能在代谢疾病的治疗中具有潜在价值。
该研究的核心发现：
MASLD 是由肝脏和外周组织的胰岛素抵抗所驱动的，尤其是在夜间；
在 MASLD 中，夜间胰岛素分泌量低，而胰岛素清除率高；
即使体重减轻且肝脏脂肪减少，夜间代谢功能障碍仍持续存在；
这项研究为患者的饮食、运动和用药的最佳时间窗口提供了新的信息。
这项研究将 MASLD 从一个静态的“肝脏脂肪堆积”问题，重新定义为一种动态的、与人体生物钟密切相关的全身性代谢失调，强调了在夜间，身体同时面临“胰岛素作用减弱”和“胰岛素数量不足”的双重打击，这可能是脂肪肝发生和发展的核心机制。
这进一步提示了一种新的治疗策略——时间疗法
饮食：将大部分热量摄入安排在胰岛素敏感性较高的白天，而非夜间；
运动：选择在代谢最不利的时段（例如傍晚）进行锻炼，可能更有效地改善胰岛素敏感性；
用药：根据疾病的昼夜节律特点来调整药物给药时间，以在最需要的时候发挥最大疗效。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00535-2
原标题：《Cell子刊：脂肪肝是一种昼夜节律疾病，夜间病情加重》