《自然》重磅：逆转免疫衰老！张锋团队最新研究，3种mRNA组合即可让衰老免疫系统焕发新生，疗效强大、安全可靠
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前一阵儿还寻思张锋今年好像没有什么特别有意思的论文出来，昨天《自然》再见，他搞上抗衰了。从基因编辑到衰老，得说跨度还挺大的。（但热钱都很多）
这次他们瞄准的是免疫衰老问题。随着年龄增长，人体的免疫系统逐渐衰退，尤其是胸腺的萎缩，限制了T细胞功能，这也是老年人更容易感染、患癌以及疫苗效果不佳的原因之一。
如何让衰老的免疫系统重换新生？张锋团队给出了一个有意思的思路，从肝脏入手。
研究者们发现，三个营养因子（trophic factors）的组合，IL-7+DLL1+FLT3L，可以成为衰老免疫系统的青春之泉。将三种因子的mRNA递送至肝细胞，能有效减轻免疫衰老表型，增强衰老小鼠对疫苗的响应，强化抗肿瘤免疫、增强免疫治疗效果。
而且这一治疗思路安全可逆，实验中未表现出不良反应或自身免疫，与重组细胞因子等其他抗免疫衰老疗法的临床毒性形成鲜明对比。
想说张锋他们搞出来的东西还真每次都蛮有想象力的吼。
说着衰老和胸腺萎缩，话题是怎么一下转到肝脏去的呢？
我们知道，胸腺是T细胞最主要的“学校”，胸腺提供的营养和代谢支持，是T细胞发育的关键。也正是因为如此，衰老带来的胸腺萎缩，才会给免疫系统带来全面的衰退。
与此同时，肝脏也是人体重要的免疫器官之一。血液流经肝脏，其中包含的大量抗原都在此处被处理，肝脏通过抗原递呈和免疫耐受机制，进一步塑造了外周T细胞的功能。
此前对免疫衰老的治疗思路，主要集中在逆转胸腺萎缩上，但诸多疗法表现均不理想，要么疗效不足、要么毒性过高。
对胸腺下手太危险，那么从肝脏曲线救国又如何呢？即使在衰老条件下，肝脏仍能保留较高的蛋白质合成能力，是理想的T细胞复健所。
研究者们首先对小鼠整个生命周期中的T细胞支持信号进行了大规模分析，涵盖小鼠从出生到90周龄的，得到约97000个循环T细胞的单细胞RNA测序数据集，衰老导致的T细胞变化与以往小鼠和人类研究结果类似。
研究者通过空间信息推断细胞间相互作用，结合对外周T细胞的基因富集数据，经复杂的比对分析，参与T细胞发育的Notch和Fms样酪氨酸激酶3配体（FLT3L）途径、以及白介素-7（IL-7）信号传导随年龄下降明显，由此研究者选择DLL1（激活Notch）、FLT3L和IL-7作为重建免疫的的营养因子组合（DFI）。
研究者选择递送mRNA，因为重组蛋白清除过快，需要频繁给药，生物毒性也比较大。递送方案选择脂质纳米颗粒（LNP），每周给药2次、持续28天。
研究者用DFI治疗72周龄的衰老小鼠，DFI显著增加了小鼠循环中幼稚T细胞的数量和频率。进一步分析造血可见，造血干细胞（HSC）占比未受显著影响，但DFI显著增加了淋巴前体细胞（CLP），从而增强了胸腺功能。此外，树突状细胞和B细胞的免疫衰老表型也得到了改善。
研究者以疫苗反应作为适应性免疫功能的代表，衰老小鼠经DFI治疗后，疫苗反应显著增强，脾脏抗原特异性CD8阳性细胞数量增加约2倍。研究者认为DFI使小鼠的免疫系统年轻了约24周。
接下来，研究者用B16黑色素瘤和MC38结直肠癌测试DFI的疗效，DFI能够显著提高衰老小鼠自身的抗肿瘤免疫能力，尤其是在B16黑色素瘤上，有40%的小鼠竟然彻底清除了肿瘤，对照组的小鼠即使经PD-L1抗体治疗还是都在3周内去世了。DFI显著增加了免疫检查点抑制剂的疗效，解决了它们在衰老个体中响应不佳的问题。
DFI的安全性也很好。在停药4周后，疫苗接种效应已不再增强，表明DFI作用有显著的窗口期，有高度可逆性。在易患1型糖尿病的NOD小鼠中，4周DFI治疗未引起自身免疫，观察6个月均未观察到任何治疗相关不良反应。
类似的，在MOG诱导的实验性自身免疫性脑炎模型中，DFI既不增加外周的MOG反应性T细胞，也不加重疾病，说明DFI作用具有衰老特异性。
不敢相信，怎么会效果好的同时还这么安全？不是我有滤镜，张锋团队确实每次论文都很让人惊艳。希望能快点看到下一步的转化研究。
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参考资料：
[1]Friedrich, M.J., Pham, J., Tian, J. et al. Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09873-4
本文作者丨代丝雨
原标题：《《自然》重磅：逆转免疫衰老！张锋团队最新研究，3种mRNA组合即可让衰老免疫系统焕发新生，疗效强大、安全可靠丨科学大发现》