《自然》：禁食助攻乳腺癌治疗！科学家发现，禁食可大范围激活糖皮质激素受体，增强HR阳性乳腺癌内分泌治疗效果
*仅供医学专业人士阅读参考
激素受体（HR）阳性乳腺癌是乳腺癌最常见的亚型，占所有病例的75%。HR阳性乳腺癌主要采取内分泌治疗，但内分泌治疗常常在多年使用后进展。
有趣的是，此前有科学家发现，定期禁食能够增强内分泌治疗的效果，并延缓耐药的出现。对这个现象背后的机制，我们还不甚了解。
今日，《自然》杂志发表了来自荷兰癌症研究所和热那亚大学科研团队的论文，研究者们发现，禁食+内分泌治疗能广泛激活糖皮质激素受体（GR）信号，同时降低AP-1家族活性，增强抗肿瘤作用。
糖皮质激素给药也能起到与禁食类似的作用，这意味着，糖皮质激素或许可以辅助内分泌治疗，使其更有效。
在此前的研究中，定期禁食可以有效增强内分泌疗法对HR阳性乳腺癌的疗效，并在动物模型中延缓了获得性耐药的出现。禁食或模拟禁食是已经验证的安全干预方法，如果能够帮内分泌治疗增加疗效，无疑是一件好事。
研究者对这一现象背后的机制进行了探索。在人类HR阳性乳腺癌MCF7细胞系移植小鼠模型中，研究者使用他莫昔芬（TMX）结合每周48小时禁食的干预方案，发现二者表现出了显著的协同抗肿瘤作用。
测序结果显示，相较仅禁食或仅TMX治疗的小鼠，禁食+TMX小鼠肿瘤组织出现了广泛的重编程，AP-1转录因子家族成员表达降低，它们与乳腺癌增殖有关。研究者还观察到大量类固醇激素受体（SHR）也受到表观遗传学影响，包括ERα、GR、孕激素受体（PR）等，这些都是HR阳性乳腺癌中的肿瘤抑制因子。
研究者进一步分析了这些SHR在禁食诱导的抗肿瘤免疫中的作用，观察到禁食小鼠循环中的皮质酮和孕酮水平显著升高，它们分别是GR和PR的配体。研究者还对比了一项模拟禁食结合内分泌治疗乳腺癌的临床试验数据（NCT05748704），发现禁食能够增加患者血清中皮质醇和孕酮水平。
以上数据表明，禁食和模拟禁食能够促进皮质醇和孕酮升高，激活HR阳性乳腺癌中的GR和PR。
此外，RNA测序结果还发现禁食能够增强GR和PR相关的转录程序，在小鼠和人类患者中都成立。
PR在HR阳性乳腺癌中的作用早有报道，GR的影响尚有争议，因此研究者做了进一步分析。敲除MCF7细胞中的GR以后，禁食无法再激活小鼠的抗肿瘤免疫，意味着GR在禁食介导的内分泌治疗强化中有核心地位。
研究者用地塞米松（Dexa）替代禁食，与TMX联合治疗小鼠，发现这同样可以增强疗效，小鼠肿瘤生长大幅度延迟、生存率显著升高。
这一系列作用主要通过GR实现，研究者也对免疫细胞群的变化进行了分析，未发现白细胞增殖的显著变化，仅观察到中性粒细胞、非经典单核细胞和树突状细胞的PD-L1表达减少。
研究者在讨论中提到，PR激动剂是在研的一个针对ERα阳性乳腺癌的新药品类，但有趣的是，PR抑制剂米非司酮也表现出了对HR阳性乳腺癌的治疗效果。研究者指出，米非司酮根据剂量或使用时间，也可以表现出GR激动剂的作用，或许就是本研究发现的这条通路实现了抗肿瘤效果。
不过，内分泌治疗一般使用时间都长达5-10年，而糖皮质激素难以长期应用，二者联合的安全性和有效性还需要进一步研判。
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参考资料：
[1]Padrão, N., Severson, T.M., Gregoricchio, S. et al. Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09869-0
本文作者丨代丝雨
原标题：《《自然》：禁食助攻乳腺癌治疗！科学家发现，禁食可大范围激活糖皮质激素受体，增强HR阳性乳腺癌内分泌治疗效果丨科学大发现》