重要发现！陈香美院士/潘胡丹教授团队发现天然化合物BA能有效缓解肾病，首次系统揭示其核心机制

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肾小球肾炎作为一种常见的肾脏疾病，严重时可导致肾功能衰竭，目前缺乏特异性治疗方法。12月5日，解放军总医院陈香美院士&广州中医院大学第二附属医院潘胡丹教授团队在国际知名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）发表一项重磅研究：发现来源于中药鸦胆子的天然化合物Bruceine A（BA）能够通过稳定核受体NR4A1蛋白，有效缓解系膜增生性肾小球肾炎。不仅首次系统揭示了BA的肾脏保护机制，也为核受体靶向治疗策略提供了新的思路。

研究背景：肾病治疗的临床挑战

系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）是中国最常见的原发性肾小球疾病之一，占成人肾活检病例的24.7%–30.3%，其中约20%–40%的患者会进展至终末期肾病。该疾病的核心病理特征为肾小球系膜细胞异常增生和细胞外基质沉积，目前临床缺乏针对系膜细胞增殖和炎症的特异性疗法。

核受体NR4A1（又称Nur77）作为细胞稳态的关键调节因子，在调控炎症和增殖中发挥重要作用，但其在系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）中的功能此前尚未明确。

机制解析：BA与NR4A1的相互作用

NR4A1下调通过调节系膜细胞（MCs）的炎症和增殖反应促进IgA肾病（IgAN）进展

本研究通过分析临床数据库及单细胞测序数据，发现NR4A1在IgA肾病（MsPGN的主要类型）患者及动物模型的肾组织中显著低表达，且其表达水平与肾功能指标呈正相关，提示NR4A1可能是MsPGN的潜在治疗靶点。

研究团队通过分子对接技术筛选天然化合物库，发现BA与NR4A1的配体结合域具有高亲和力，其结合能力优于已知的NR4A1激动剂Cytosporone B。

实验进一步证实，BA可直接与NR4A1蛋白结合，并以剂量依赖方式抑制NR4A1的泛素-蛋白酶体降解途径。值得注意的是，当NR4A1的D481/Q568位点突变后，BA的保护作用几乎消失，表明这些残基是BA发挥作用的关键。

BA以高亲和力与NR4A1结合并形成紧密相互作用

实验验证：阻断泛素化以稳定NR4A1

BA通过抑制K558位点的K48连接的多聚泛素化来稳定NR4A1，从而改善系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）

深入研究揭示，BA通过空间位阻效应特异性抑制NR4A1蛋白K558位点的K48连接多聚泛素化，从而阻断其被蛋白酶体降解。

NR4A1蛋白稳定性增加后，可自动激活其自身启动子，形成正向反馈循环，同时显著抑制NF-κB信号通路的磷酸化，降低炎症因子和增殖相关蛋白的表达。在动物模型中，BA治疗显著降低蛋白尿、改善肾小球硬化，且这些效应在NR4A1基因敲除小鼠中完全消失，证明BA的作用高度依赖NR4A1。

临床意义与未来展望

与传统核受体激动剂不同，BA的创新性在于其“蛋白质稳定”策略——通过抑制靶蛋白降解而非直接激活受体功能发挥作用。这种机制避免了长期使用激动剂可能导致的受体脱敏问题，为核受体靶向治疗提供了新方向。

此外，NR4A1在代谢、免疫及神经退行性疾病中均有重要作用，BA的调控策略可能拓展至其他疾病领域。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02495-2

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