【科技前沿】Science封面文章丨脂滴形成的新机制
脂滴（lipiddroplet，LD）是细胞内用于储存中性脂质的细胞器，在细胞能量代谢与应激反应中发挥关键作用。脂滴主要是在内质网外侧生成，会经历初始脂滴生成（nascentLD）、脂滴萌芽（LDbudding）、脂滴生长以及脂滴靶蛋白（LD-targetingproteins）重定位等阶段。然而，初始脂滴形成的分子机制仍未完全阐明。近年来，多种证据表明，蛋白多聚体seipin复合物是脂滴形成的关键分子机器；人群中seipin基因的突变会造成最为严重的Lipodystrophy。但关于seipin复合物参与初始脂滴的生成的过程和具体机制，仍存在诸多争议。
2025年11月6日，Science以封面文章发表了来自德州大学西南医学中心（UTSouthwesternMedicalCenter）PhilippSchere团队和芬兰UniversityofHelsinki的ElinaIkonen团队的联合研究论文Adipogeninpromotesthedevelopmentoflipiddropletsbybindingadodecamericseipincomplex。该论文在分子结构、分子模拟、细胞生物学、酵母遗传学、生理学等多个层面阐述了seipin-Adipogenin复合物在脂滴生成中的核心作用。
在此研究中，PhilippScherer团队鉴定了一个脂肪细胞特异表达的微小蛋白Adipogenin，并且发现此蛋白能与seipin形成稳定的复合物。冷冻电镜结构显示，Adipogenin能与seipin形成独特12聚体结构，完全不同于之前已经报道的哺乳动物细胞内的11聚体结构。分子模拟以及体外生化实验表明Adipogenin能有效的促进seipin复合物的组装、增强复合物稳定性。随后，PhilippScherer团队与ElinaIkonen/IlpoVattulainen及MikeHenne/JoelGoodman团队合作，阐明了seipin-Adipogenin复合物在哺乳动物细胞和酵母细胞中脂滴生成过程中的作用：结果表明Adipogenin与seipin的结合能锁定seipin复合物中跨膜结构域的构象，从而抑制甘油三脂在seipin-Adipogenin复合物中聚集；于此同时，此复合物又能引导甘油三脂在特定的Adipogenin-poororfree的seipin复合物上聚集，促使脂滴的快速形成，最终在细胞水平表现为脂滴数目减少但脂滴增大。在生理水平，PhilippScherer团队构建了Adipogenin脂肪细胞特异性敲除和高表达的小鼠模型。结果显示，Adipogenin敲除显著降低褐色脂肪细胞中seipin复合物的含量，并抑制其对脂质的吸收；而Adipogenin高表达导致褐色脂肪细胞中脂滴迅速膨大，脂肪组织重量和体积增加。
综上，该研究以多学科证据有力证明了seipin-Adipogenin复合物在细胞内脂滴生成的关键重要作用，阐明了脂肪组织内中性脂质储存的基本原理，并且为脂代谢异常引起的疾病提供了新的潜在干预靶点。该研究中，具有不同专长的多个实验室做出了重要贡献：YanHan教授和R.MaxWynn教授在冷冻电镜结构解析中发挥了重要作用；ZhaoV.Wang教授、ShangangZhao教授和DaYoungOh教授提供了多方面的指导。
同时，多位专家学者为本研究提供了大力支持与帮助：YuA.An教授(UTHealthHouston)、ShiqianLi博士（UniversityofHelsinki）,ThomasGillette教授（UTSW）、XiaofengQi教授(UTSW)、TaoLong教授（武汉大学）等在课题推进行中提出了宝贵的建议；UTSWCenterforhumannutrition的ShunxingRong教授、PanyunWu博士、DuanfengXin博士在多种脂滴研究技术上给与指导；WeiqinChen教授（AugustaUniversity）、XingZeng教授(UTSW)与ChuanhaiZhang博士(UTSW)提供了seipinflox小鼠资源。
同期Science发表了来自UT-HealthScienceCenter杨洪远教授和JinWu的专项评述，Seipin-adipogenincontrolslipidstorageinfatcells。
肥胖的特征在于甘油三酯在脂肪细胞脂滴中的积聚以及脂肪组织的扩张。脂肪细胞通过脂肪生成过程从干细胞分化而来，该过程由多种转录因子驱动，尤其是通过PPARγ。在白脂肪细胞分化过程中，众多小型脂滴初步形成，随后融合成单个巨型单房性脂滴。相比之下，棕色脂肪细胞则保留多个小型脂滴。这些形态变化至关重要，因为脂滴的数量和大小决定了脂质储存能力及脂质分解速率。尽管意义重大，但关于脂肪细胞发育过程中脂滴生物合成与扩张的分子机制仍未完全阐明。这项研究发现脂肪生成素Adipogenin可作为分子开关，在脂肪生成过程中将生成新脂滴的重点转向扩增现有脂滴。研究解析了Adipogenin-Seipin的结构，为开发Adipoenin成为治疗糖尿病、心血管系统疾病的治疗靶点奠定了良好的基础。
该项研究主要由李超博士和孙雪楠博士完成。李超博士是PhilippSchere教授和ZhaoV.Wang教授实验室联合培养的博士后研究员。
李超博士长期从事代谢与心血管疾病基础研究，尤其关注生物大分子复合物发挥作用的具体机制，其研究成果以第一作者身份发表于Science、Circulation、EMBOMolecularMedicine、Hypertension、CirculationResearch（共同一作）等多个权威期刊。李超博士正在组建独立研究团队，诚挚邀请具有结构生物学、生物化学、细胞生物学和动物疾病研究背景的同道加盟。有意向者请投递简历等资料。
目前PhilippScherer实验室开放多个博士后岗位。欢迎有志加入者请发送简历和推荐人信息。PhilippSchere教授是代谢性疾病研究领域的权威，尤其专长于脂肪组织的研究；其GoogleScholar总引用超过120000次，h-index为173。其研究受到多个国际大奖的认可，包括ADABandtingMedal、EASDNovoNordiskFoundationDiabetesPrizeforExcellence、SocietyforEndocrinologyTransatlanticMedal等。
原文链接：http://doi.org/10.1126/science.adr9755本文转自BioArt
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原标题：《【科技前沿】Science封面文章丨脂滴形成的新机制》