铁死亡抗癌新突破！背靠背两篇Nature：靶向FSP1，促进癌症铁死亡
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
铁死亡（Ferroptosis）是2012年由哥伦比亚大学BrentStockwell实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidizedlipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。同时，细胞中存在多个对抗铁死亡的防御途径，例如谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）通过谷胱甘肽（GSH）特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡的发生；FSP1通过产生辅酶Q10（CoQ10）的抗氧化形式促进癌细胞对铁死亡的抵抗。
近年来的研究表明，铁死亡在癌症等多种疾病发生发展中扮演着重要角色。此外，免疫治疗或放射治疗可诱导肿瘤细胞铁死亡，且铁死亡在肿瘤免疫治疗及放疗的疗效发挥中发挥着重要的促进作用。
尽管研究人员普遍热衷于将铁死亡作为一种新的抗癌策略加以利用，但铁死亡是否是肿瘤发生的障碍，以及能否在治疗上加以利用，目前仍不得而知。
靶向FSP1，引发肺癌铁死亡
2025年11月5日，纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员在Nature期刊发表了题为：TargetingFSP1triggersferroptosisinlungcancer的研究论文。
在这项研究中，研究团队利用肺腺癌基因工程小鼠模型，对两种关键的铁死亡抑制因子——GPX4和FSP1进行了肿瘤特异性功能缺失研究，观察到了脂质过氧化水平增加以及肿瘤发生的显著抑制，这表明肺癌对铁死亡高度敏感。
此外，在多个临床前模型中，研究团队发现，FSP1在体内对铁死亡具有保护作用，但在体外则不然，这突显了在体内生理条件下缓冲脂质过氧化的必要性增强。
脂质组学分析显示，Fsp1基因敲除肿瘤中脂质过氧化物积累，而通过基因、饮食或药物方法抑制铁死亡，可有效恢复体内Fsp1基因敲除的肿瘤的生长。
与GPX4不同，FSP1的表达对肺腺癌患者的疾病进展和较差生存率具有预后意义，这凸显了其具有作为肺癌治疗靶点的潜力。为此，研究团队在临床前肺癌模型中证明，通过药物抑制FSP1，具有显著的治疗效果。
FSP1是KRAS突变型肺腺癌的一个可行的治疗靶点
这项研究突显了在体内抑制铁死亡的重要性，并为将FSP1抑制作为肺癌患者的治疗策略铺平了道路。
在淋巴结中靶向FSP1，治疗黑色素瘤
2025年11月5日，哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的研究人员在Nature期刊发表了题为：LymphnodeenvironmentdrivesFSP1targetabilityinmetastasizingmelanoma的研究论文。
铁死亡已成为消除耐药性和转移性癌症的一个可行靶点。然而，哪些铁死亡监测系统可能为利用癌症中的氧化还原失调提供治疗窗口仍不清楚。在黑色素瘤中，GPX4在血源性转移期间阻碍铁死亡，但在淋巴转移期间则并非必需。
在这项研究中，研究团队利用一种经淋巴结转移筛选的转移性小鼠黑色素瘤模型，表明源自淋巴结的转移细胞相对于其亲代细胞而言，谷氨酸半胱氨酸连接酶（GCLC）的表达显著降低，还原型谷胱甘肽（GSH）水平也有所下降。这种代谢转变发生在缺氧的淋巴管微环境中。
在类似的低氧条件下，GPX4会发生泛素化并被蛋白酶体降解。作为回应，淋巴结转移细胞对定位于核周溶酶体的FSP1的依赖性增强。这一发现表明，对GPX4的依赖性降低使黑色素瘤细胞转向依赖FSP1。
值得注意的是，选择性FSP1抑制剂（viFSP1和FSEN1）的瘤内单药治疗能有效抑制淋巴结中的黑色素瘤生长，但对皮下肿瘤无效，这突显了FSP1对微环境的特异性依赖。
因此，在淋巴结中靶向FSP1治疗具有很强的潜力，能够阻止黑色素瘤的进展。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09710-8
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09709-1
原标题：《铁死亡抗癌新突破！背靠背两篇Nature：靶向FSP1，促进癌症铁死亡》