《细胞》：杜克大学研究团队开发新型止痛药，可以通过中枢和外周双重阻断疼痛
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痛，太痛了。
疼痛，是人类最原始也最难以忽视的体验之一。仅慢性背痛患者全球就超过6亿人次，而疼痛管理不善所导致的生活质量下降以及经济损失日益凸显。目前，临床上最有效的镇痛药物仍然是阿片类药物，然而伴随其显著镇痛效果的是诸多严重副作用，包括药物成瘾、耐受、呼吸抑制以及便秘等。这促使科研人员不断探索新型镇痛药物，希望找到疗效更佳且副作用更少的替代方案。
美国杜克大学的研究团队开发了一种非阿片类药物SBI-810，属于神经降压素受体1的别构调节剂，能够选择性激活β-arrestin2信号通路，通过外周和中枢双重机制，有效缓解小鼠的多种类型疼痛，包括术后切口疼痛、骨折后疼痛、神经损伤性疼痛和炎症性疼痛，起到快速镇痛、减轻持续性慢性疼痛的效果，且长期使用无明显毒副作用。
此外，它还能增强吗啡等阿片类药物的镇痛效果，同时降低其副作用与成瘾性，提示SBI-810有望成为一种安全有效的非阿片类镇痛药物。
论文于近日发表在顶刊《细胞》。
近年来，神经降压素（NT）以及神经降压素受体1（NTSR1），逐渐成为疼痛研究中的热点，为止痛提供了“非阿片”方案。作为一种大脑-肠道肽类物质，NT可以调节疼痛、情绪和行为等多种生理功能。然而，直接使用NT类似物虽然具有强大的镇痛效果，却常伴随严重的低血压和低体温副作用，严重限制了其临床应用的可能性。
在之前的工作中，研究团队开发了一种NTSR1的别构调节剂，名为SBI-553，其特殊之处在于能选择性地激活β-arrestin通路，而非传统的G蛋白通路，这可以避免NT类似物导致的副作用，但其本身尚不完全适合临床开发。
于是，研究者们基于SBI-553的结构优化，设计并合成了SBI-810。
为了验证新药物SBI-810的镇痛效果，研究者首先探讨了SBI-810与NTSR1的结合特性。通过分子动力学模拟和细胞实验，他们确认SBI-810与人源NTSR1形成稳定的氢键结合，表现出强亲和力，且选择性激活β-arrestin2通路而非传统的G蛋白通路。
随后，研究者通过小鼠行为学实验验证SBI-810的镇痛效果。给正常小鼠腹腔注射12 mg/kg的SBI-810之后，小鼠对机械、热和冷刺激的痛觉敏感性显著下降，药效持续数小时。这一镇痛作用完全依赖于NTSR1和β-arrestin2通路，一旦敲除NTSR1和β-arrestin2的编码基因，药效完全消失。
研究团队进一步构建了多种临床相关的小鼠疼痛模型。
足底手术切口模型和胫骨骨折模型中，研究团队观察到SBI-810能够有效抑制切口或骨折所引起的自发性疼痛反应（如保护患肢行为）和机械敏感性升高，且效力显著超过当前临床常用的镇痛药物，包括加巴喷丁以及阿片类药物奥赛利定。
在神经损伤诱导的慢性神经病理性疼痛模型（坐骨神经损伤）和福尔马林诱导的炎症疼痛模型中，SBI-810不仅短期内快速缓解疼痛症状，长期给药时也未出现镇痛耐受或痛觉过敏现象，这一点与常用阿片类药物吗啡形成鲜明对比。在坐骨神经损伤模型中，小鼠主动偏向于停留在给予SBI-810的一侧而不是对照溶剂，显示药物确实减轻了小鼠慢性疼痛状态下的持续性痛苦。
机制方面，SBI-810完成了“里应外合”的全面防守。
研究团队发现，对待中枢神经系统，SBI-810能显著抑制脊髓浅层神经元的兴奋性突触传递，减少NMDA受体活性、抑制ERK信号通路的激活、降低突触兴奋性传递，从而缓解疼痛的中枢敏化。同时，SBI-810还会通过抑制外周初级传感神经元表面的钠通道Nav1.7表达，减少动作电位的发放，从而快速抑制其兴奋性，使负责痛觉传导的C纤维的活性降低。
最后，研究者们特别关注了SBI-810在减少阿片类药物依赖和戒断反应方面的作用。他们发现，当与吗啡联合使用时，SBI-810不仅能够增强吗啡的镇痛效果，同时还能显著降低吗啡引起的便秘、成瘾潜力以及戒断症状。这一效果可能与β-arrestin2信号通路本身的抗成瘾特性有关，提示该药物可能作为阿片类药物的重要辅助治疗方案。
总的来说，研究者团队开发了一种非阿片类药物的止痛药SBI-810，该药物通过NTSR1-β-arrestin2通路发挥中枢和外周镇痛的双重作用，表现出显著的镇痛效果与良好的安全性，并能有效降低阿片类药物的负面效应。未来需要深入评估SBI-810的长期安全性以及在人类中的效果。
参考文献：
[1]Guo R, Chen O, Zhou Y, et al. Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain. Cell. Published online May 15, 2025. doi:10.1016/j.cell.2025.04.038
原标题：《《细胞》：镇痛不上瘾！杜克大学研究团队开发新型止痛药，可以通过中枢和外周双重阻断疼痛，还能让阿片类药物效果更强、副作用更低》