前沿透视 | Cell：急性移植物抗宿主病预防新策略
编者按
“前沿透视”栏目聚焦新近最具影响力的医学科研成果，解读前沿突破，分享核心观点，旨在为广大科研工作者洞悉学术新知，激发创新思维提供新视角。
造血干细胞移植，是目前治疗白血病最为有效的方法。许多其他恶性肿瘤和遗传性疾病，以及再生障碍性贫血也可通过此方法获得治愈。但是，急性移植物抗宿主病（aGVHD）这一严重并发症，使异基因造血干细胞移植的治疗效果大大受限，甚至威胁患者生命。尽管免疫抑制药物（如激素、甲氨蝶呤、巴利昔单抗）的应用显著降低了aGVHD发生率，约30%-50%患者仍面临中重度aGVHD的威胁，且过度免疫抑制可能导致感染风险升高及移植物抗白血病效应（GVL）削弱。
2017年，诺贝尔生理学或医学奖被授予三位美国科学家，以表彰他们在昼夜节律机制方面的研究成果。近年来，昼夜节律被发现作为关键调节因子，参与免疫功能和免疫介导疾病。先天性免疫和适应性免疫均存在节律依赖模式。昼夜节律还被发现影响造血系统，包括正常干细胞的发生、迁移、分化和和移植潜能以及白血病细胞的生长。
那么，昼夜节律是否也影响造血干细胞移植后的生理功能与免疫状态？能否通过对患者生理功能的研究优化移植方案？
2025年3月31日，中国科学技术大学占成教授和朱小玉主任医师团队在《Cell》杂志上发表了题为“Optimizing Stem Cell Infusion Timing in the Prevention of Acute Graft versus Host Disease”的研究论文，于GVHD的临床防治领域取得了突破性进展。
01
人源化aGVHD小鼠模型提示昼夜节律影响造血干细胞移植效果
干细胞输注时间影响小鼠aGVHD的发生率和严重程度
利用MHC错配的同种异体HSCT小鼠模型，其中BALB/c小鼠作为供者取骨髓细胞和脾细胞，移植到辐照后的受者C57BL/6J小鼠体内。比较受者小鼠在活跃期（ZT14，相当于人类天亮后2小时）和非活跃期（ZT5，相当于人类天黑后5小时）接受移植后aGVDH的发生风险与其他生理指标。结果显示，与ZT5组移植小鼠相比，ZT14组的aGVHD评分显着降低、体重减轻较小且存活率更高。组织病理学分析进一步证实了这些发现，ZT14组的皮肤、肺、结肠和肝脏的组织损伤和炎症反应明显少于ZT5组。
昼夜节律是由生物钟基因调控的内源性近24小时生理节律，在恒定环境（如无光照变化）下仍能自主维持。为了进一步确认昼夜节律对aGVHD的影响，研究人员调整光照条件（完全黑暗下节律不变和连续提前光照诱导节律改变），重复试验。结果显示，ZT14组的优势是由自然界中真正的昼夜节律决定的，并且可能会受到照明时间表急剧变化的不利影响。在体内生物钟基因（Per1，Per2）敲除和昼夜节律中枢结构——视交叉上核（SCN）损伤的情况下，ZT5和ZT14组之间aGVHD评分、体重和生存率的差异被消除。这些结果都证明，移植受者的昼夜节律控制着aGVHD的发展。
昼夜节律是影响干细胞输注效果的重要因素
02
临床早期干细胞输注降低GVHD发生率并改善预后
为验证动物模型中观察到的现象，本研究通过单中心回顾性队列（n=204）及多中心验证队列（n=543）系统分析输注时间对移植预后的影响。基于中位输注时间（14:00）分组后，单中心数据显示，早期输注组（<14:00）患者的aGVHD发生率显著低于晚期输注组。同时，早期输注组的3年移植相关死亡率（TRM）更低（13.8% vs. 24.8%, p=0.041），且GVHD无复发生存率（GRFS）显著更高（52.9% vs. 33.9%, p<0.001）。多中心验证进一步证实，早期输注可降低aGVHD发生风险并改善GRFS（72.1% vs. 61.8%, p=0.039），细菌血症发生率也更低。分析表明，输注时间是aGVHD的独立风险因子（多变量分析HR=1.76-2.42, p<0.05）。优化输注时间可降低GVHD风险、加速造血重建并改善长期生存质量，为临床实践提供时间依赖性干预策略。
干细胞输注时间对GVHD和单中心队列生存率的影响
干细胞输注时间对GVHD和外部验证队列生存率的影响
03
昼夜节律性细胞因子波动通过调控T细胞活化影响aGVHD
aGVHD 的病理生理学包括三个阶段：起始期、T细胞活化期和效应期。该研究聚焦干细胞输注时间对aGVHD发展早期的影响。在人类患者中，清髓性预处理（MAC）后早晨7点血清的炎症细胞因子（如IL-1α、IFNγ、CXCL10等）水平显著低于下午4点，导致供体T细胞活化标志物（CD38、Ki-67）及IFNγ T细胞比例降低。同时RNA测序显示，下午组T细胞的促炎基因（如IL1RL2、TNFSF11）和增殖相关基因（如NDUFA1、ATP5ME）表达上调，而早晨组抗炎基因（如IL10、TIGIT）表达增强，提示时间依赖性免疫激活差异。
MAC后的细胞因子水平会影响T细胞状态
小鼠模型中，ZT14组的IL-1α水平降低，移植后24小时促炎细胞因子（IL-2、IFNγ）及趋化因子（CXCL10、CCL5）显著低于ZT5组。ZT14组的活化CD4+ T细胞数量减少，且记忆T细胞（中央记忆和效应记忆）比例下降，初始T细胞比例增加。尽管调节性T细胞无差异，但较低炎症水平和T细胞活化抑制了aGVHD发展。
干细胞输注时间会影响小鼠的T细胞状态
04
IL-1α水平与aGVHD之间的相关性
IL-1α作为经典的“预警素”，能够促进包括T细胞在内的多种免疫细胞激活。基于上述成果，研究发现，回输前患者体内IL-1α浓度与移植后aGVHD严重程度呈正相关。体外细胞培养结果表明，IL-1α能够显著促进T细胞增殖与活化，而IL-1受体拮抗剂则可抑制T细胞功能。动物实验中，预防性使用IL-1α单克隆抗体，减轻了ZT5组小鼠aGVHD的严重程度。
IL-1α水平与aGVHD的发生密切相关
05
研究结语
本研究首次通过回顾性临床队列与动物模型验证，揭示了异基因造血干细胞移植中干细胞输注时间对急性移植物抗宿主病的显著影响。临床数据显示，下午2点前完成输注的患者aGVHD发生率降低40%-65%，症状严重度显著减轻，且长期无复发生存率显著提高。机制上，昼夜节律通过调控炎症因子（如IL-1α）的释放动态及供体T细胞活化状态，塑造免疫微环境的“时间窗口效应”；同时，研究提示大脑视交叉上核可能通过神经-免疫轴参与调控此过程。动物实验进一步证实，阻断IL-1α信号可部分缓解aGVHD，而移植时间的选择直接关联于炎性风暴强度及T细胞功能重编程。
尽管存在回顾性设计、样本量限制及未涵盖冷冻移植类型等局限性，本研究为优化异基因造血干细胞移植临床实践提供了关键依据：通过个体化调整输注时间至“低炎症期”（如清晨），可协同降低aGVHD风险与保留抗白血病效应。未来需在多中心前瞻性试验中验证不同移植类型（如无关供体、冷冻细胞）的普适性，并深入探索生物钟-神经-免疫交互网络，开发基于“时间精准化”的联合干预策略（如IL-1α拮抗剂联合免疫检查点抑制剂）。这一发现不仅革新了aGVHD防治的传统范式，也为器官移植免疫排斥的时序调控研究开辟了新方向，标志着个体化医疗向“时间疗法”时代的迈进。
参考文献：
1. Harris AC, Young R, Devine S, et al. International, Multicenter Standardization of Acute Graft-versus-Host Disease Clinical Data Collection: A Report from the Mount Sinai Acute GVHD International Consortium. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(1):4-10. doi:10.1016/j.bbmt.2015.09.001
2. Hou Y, Wu Y, Cao Y, et al. Optimizing stem cell infusion timing in the prevention of acute graft-versus-host disease. Cell. Published online March 27, 2025. doi:10.1016/j.cell.2025.03.022
3. Malik A, Kanneganti TD. Function and regulation of IL-1α in inflammatory diseases and cancer. Immunol Rev. 2018;281(1):124-137. doi:10.1111/imr.12615
4. Scheiermann C, Kunisaki Y, Frenette PS. Circadian control of the immune system. Nat Rev Immunol. 2013;13(3):190-198. doi:10.1038/nri3386
来源 | 科研办
编译 | 钱鹏旭团队
原标题：《前沿透视 | Cell：急性移植物抗宿主病预防新策略》