Nature子刊：张晓荣/马元武团队发现渐冻症发病新原因——线粒体呼吸链复合体IV缺陷
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在神经科学领域，肌萎缩侧索硬化症（ALS，渐冻症）长期以来都是一个医学重大难题。这种致命的神经退行性疾病以运动神经元的进行性退化和死亡为特征，患者通常会逐渐丧失肌肉控制能力，导致肌肉萎缩、瘫痪，最终因呼吸衰竭而死亡。
尽管近年来对 ALS 的研究不断深入，但其确切的发病机制仍未完全明确，尤其是对于占所有病例约 90% 的散发性 ALS（sALS）。
2025 年 3 月 11 日，中国医学科学院血液学研究所张晓荣团队与中国医学科学院医学实验动物研究所马元武团队合作，在 Nature Neuroscience 期刊发表了题为：Mitochondrial respiratory complex IV deficiency recapitulates amyotrophic lateral sclerosis 的研究论文。
该研究发现，线粒体呼吸链复合体IV（CIV）缺陷可能是导致散发性 ALS（sALS）发病的重要原因。
ALS 的分类与 CIV 的关联 CIV 缺陷与 ALS 的密切联系
ALS 分为家族性 ALS（fALS）和散发性 ALS（sALS）两种类型。fALS 由多种基因突变引起，而 sALS 的病因尚未明确，但有研究揭示了一些关键线索。研究发现，约一半的 sALS 患者存在线粒体 DNA 编码的线粒体呼吸链复合体IV（CIV）亚基突变。
线粒体是细胞的能量工厂，而 CIV 是线粒体呼吸链中的关键复合体，负责细胞的能量代谢。那么线粒体 CIV 是否在 sALS 中发挥作用，以及发挥怎样的作用？
张晓荣团队与马元武团队合作，通过分析渐冻症患者的大脑组织，发现其存在严重的 CIV 缺陷，并通过转录组学分析发现，CIV 高表达的患者生存时间更长，进一步证明 CIV 缺陷可能是 ALS 发病的关键因素。
图1. 不同类型ALS患者大脑运动神经元均有显著的CIV缺陷
线粒体基因组（mtDNA）编码 CIV 亚基缺陷导致 ALS 疾病表型
基于前期工作建立的大鼠线粒体 DNA 编辑技术——转录激活因子样效应物（TALE）介导的线粒体基因组编辑技术，研究团队成功构建了 mtDNA 编码 CIV 亚基的神经元特异性敲除大鼠，研究发现 CIV 亚基（COXI、COXII 和 COXIII）的突变后，发现这些突变大鼠逐渐表现出人类 ALS 样病理症状，包括运动神经元选择性丢失、肌肉萎缩和瘫痪。值得注意的是，这种神经元特异性 CIV 缺陷的大鼠模型，在病理特征和疾病进展上与人类 ALS 患者高度相似。这一成果突破了传统核基因突变模型的局限性，为研究ALS的发病机制和治疗方法提供了宝贵的动物模型。
图2. 线粒体CIV亚基缺陷大鼠导致ALS疾病表型
关键发现：CIV 缺陷引发的多层面病理变化
CIV 表达降低与患者生存期缩短相关
研究团队通过对 40 例 sALS 患者的血液样本分析发现，约 40% 的患者存在 CIV 亚基缺陷；不同类型 ALS 患者大脑皮层和脊髓运动神经元均有显著的 CIV 缺陷。进一步分析 329 例 ALS 患者的诱导多能干细胞（iPSC）来源的运动神经元数据发现，CIV 表达水平较低的患者生存期显著缩短。这表明 CIV 缺陷不仅是 ALS 的潜在病因，还与疾病的严重程度密切相关。
选择性运动神经元丢失
在 CIV 缺陷的大鼠模型中，研究团队发现仅运动神经元（尤其是α运动神经元）表现出显著的丢失，而其他类型的神经元则相对正常。这种现象与临床 ALS 患者中观察到的病理特征一致，揭示了 CIV 缺陷对运动神经元的特异性毒性作用。
神经肌肉接头（NMJ）退化与肌肉萎缩
ALS 患者通常伴随肌肉萎缩，这是由于 NMJ 的退化，导致神经失去对肌肉的有效支配。在 CIV 缺陷的大鼠模型中，研究团队观察到 NMJ 的显著退化，表现为神经末梢与肌肉接头的脱离，以及肌肉纤维的萎缩。这些病理变化与人类 ALS 患者的肌肉症状高度相似，进一步证实了 CIV 缺陷在 ALS 发病过程中的关键作用。
神经炎症与细胞死亡
研究团队通过对 CIV 缺陷大鼠脊髓组织的单细胞核RNA测序（snRNA-seq）分析发现，小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）被显著激活，神经炎症、细胞凋亡和突触可塑性相关基因的异常表达。这些结果表明，CIV 缺陷不仅直接损伤神经元，还通过引发神经炎症，进一步加剧神经元的损伤和死亡。
美国哥伦比亚大学分子生物学家 Tom Maniatis
“Real” ALS models! Amazing work!
中国科学院遗传发育所许执恒研究员
研究团队采集了40例已故sALS患者的血液样本，发现其中50%的患者携带“6692A缺失”突变。该突变导致线粒体中COX亚基I（COXI）的终止密码子提前出现。为了进一步验证这一突变与ALS之间的关系，研究人员建立了携带相同突变的大鼠模型，发现突变大鼠在运动行为、病理变化和分子水平上都表现出与人类ASL一致的症状。这是迄今为止第三个、同时也是首个通过线粒体DNA点突变成功模仿人类ALS疾病特征的动物模型。这一模型的建立，对于未来进一步揭示ALS致病机制和治疗方法极为重要。这项工作可被认为是ALS领域一项重要的进展。
暨南大学神经生物学专家李晓江教授
这项研究证实了CIV缺陷与ALS之间的因果关系，为理解ALS的发病机制提供了新的视角。
北京生命科学研究所曹鹏研究员
该工作建立了首个以线粒体缺陷为核心的ALS动物模型，突破了传统核基因突变模型的局限性，在ALS研究领域中具有里程碑式的重要意义！
张晓荣团队从线粒体的角度探索衰老和神经退行的奥秘，目前受到蔡磊公益基金资助致力于渐冻症的治疗。诚邀有志于探索神经退行和衰老的博士后加入我们的研究团队！联系方式：zhangxiaorong@ihcams.ac.cn
马元武团队致力于基因编辑工具的研发和疾病动物模型的创制；并基于疾病动物模型资源，开展神经相关基因功能和致病机制研究。欢迎对基因编辑技术、疾病模型创制和线粒体神经疾病感兴趣的硕士生、博士生及博士后研究人员加入团队。联系方式： j2012110009@pumc.edu.cn
基因工程大鼠资源库（https://ratresource.cnilas.org/），是由中国医学科学院医学实验动物研究所马元武团队建立的国内首个大鼠资源库，目前拥有大鼠品系330余种，包括系列工具和疾病大鼠模型。欢迎广大科研人员合作、共享使用。联系人：关老师；邮箱：guanfeifei@sina.com；电话：010-67776394。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41593-025-01896-4
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