低碱性磷酸酯酶血症
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低碱性磷酸酶血症的发病机制
低碱性磷酸酶血症（hypophosphatasia，HPP）是一种由编码TNSALP的ALPL基因的功能缺失变异引起的遗传性疾病，以广泛骨骼、牙齿矿化障碍及组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）活性低下或消失为特征。正常组织非特异性碱性磷酸酶(tissue-nonspecific alkaline phosphatase，TNSALP)可水解焦磷酸盐为无机磷，与钙结合形成羟基磷灰石，促进骨矿化。ALPL基因变异引起TNSALP折叠、组装、调节或转运发生异常，酶活性下降，TNSALP底物如焦磷酸盐、吡哆醛等堆积，引起骨骼矿化障碍，而大量血钙无法以磷酸钙形式在骨内沉积，导致血钙升高[3]。ALPL基因位于1p36.12，可以常染色体隐性遗传方式或常染色体显性遗传方式致病。
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低碱性磷酸酶血症的患病率
HPP发病率极低。根据在特定人群中发现的基因变异,HPP的发生率差异很大,但据估计其活产儿发生率范围从1/2 500到1/300 000[1]。
2011年据该病基因变异数据分析预测，欧洲重型和轻型HPP的发病率分别为1/300 000和1/6 370。加拿大重型患儿发病率约为1/100 000[2]。
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临床类型和临床表现
病情严重的患者会出现骨骼严重脱矿、肺发育不全、呼吸衰竭和癫痫发作。病情轻的患者可能仅表现为牙齿脱落或牙周病。根据患儿最早出现症状的年龄和疾病的严重程度，HPP可分为6型：围生期致死型、围生期良性型、婴儿型、儿童型、成人型及牙型1。
1. 围产期致死型
最严重的先天性髋关节脱位（HPP）通常在产前超声检查中被发现。在极端情况下，由于骨矿物质化障碍可能导致死产。存活的新生儿可能因胸部畸形（如胸腔较小和反常呼吸）导致肺功能不全，并且往往会在出生后几天内因呼吸系统并发症而死亡。此外，这些婴儿还可能出现四肢短小且呈弓形、高钙血症、抽搐或呼吸暂停等症状。
2. 围产期良性型
产前超声检查显示，这类患儿的长骨较短且呈弓形弯曲，伴有正常或轻度减少的骨矿物质化。这些骨骼异常在出生后会逐渐改善，预后良好。
3. 婴儿型
出生时正常，佝偻病症状可能在生后6个月内出现。临床严重程度取决于肺功能不全的程度。约50%的患儿因肋骨骨软化症引起的呼吸系统并发症而死亡。常见表现包括颅缝过早闭合，潜在并发症为颅内高压。其他并发症包括高钙血症、烦躁不安、喂养不良、生长发育迟缓、肌张力低下以及维生素B6依赖性癫痫发作。较大儿童可能会出现肾损伤。
4. 儿童型
临床表现多样，表现为不明原因的骨折伴低骨密度、佝偻病、乳牙过早脱落，通常从切牙开始，伴有牙根与脱落牙齿的特征性附着。在严重病例中，还会观察到身材矮小、行走迟缓及肌病性步态；骨关节疼痛以及骨干和干骺端的骨折也可能出现。
5. 成人型
该型通常在中年时期被诊断出来，患者可能有儿童时期患佝偻病或乳牙过早脱落的历史。常见症状包括恒牙过早脱落、下肢（尤其是股骨头、胫骨和跖骨）应力性骨折及假性骨折。骨痛会出现在负重部位（如足部、大腿和臀部），还可能出现软骨钙化症和骨关节病。
6. 牙型
乳牙会过早脱落，可能伴有严重龋齿，但不会伴随其他骨骼方面的异常表现。
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如何识别HPP？
婴幼期如果发现喂养困难，生长迟缓，肢体软，乳牙过早脱落的患儿应该及时查血钙、磷、碱性磷酸酶、尿钙、甲状旁腺激素，腹部超声、骨X线片协助诊断。
如果发现高钙血症和碱性磷酸酶明显低于同龄儿应及时做基因检测明确诊断。
HPP的预后与发病时间有关，发病越早，预后越差。
本病临床轻型患儿更多，而婴儿型患儿发病早，病情重，常伴有高钙血症，纳差、呕吐、体重增长缓慢，约50%预后不良。
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如何诊断HPP？
HPP的检查主要包括实验室检查与影像学检查。
实验室检查：血清碱性磷酸酶（ALP）持续偏低是重要线索，但需排除其他导致 ALP 降低的因素，且应使用年龄和性别匹配的参考范围。PLP 和 PEA 水平升高对诊断有帮助，基因检测并非必需，用于不典型病例。
影像学检查：产前通过超声、低剂量 CT 检查；新生儿可进行全身 X 光检查，可见长骨缩短、弯曲等特征；儿童和成人影像学诊断较困难
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主要治疗方法
1.治疗原则
目前尚无可以治愈 HPP 的方法，临床大多针对骨折、疼痛、肾脏功能受损等症状进行治疗，并且需要多科室综合治疗。治疗的首要原则就是，避免使用 HPP 禁忌或者有潜在危害的药物，比如说双磷酸盐或者大剂量维生素 D。
2.多学科协同诊疗
HPP的治疗需要多学科协作，以综合管理并减少疾病相关并发症。具体而言：内分泌科负责优化骨代谢平衡；肾脏科评估肾功能，预防肾钙质沉着症；骨科处理骨折及其相关并发症；神经外科监测由颅缝早闭可能引发的颅内压增高；神经内科进行癫痫和肌病的预防性或前瞻性治疗；康复科致力于改善患者的行动能力和生活质量；牙科提供常规牙齿护理，预防牙齿脱落；遗传咨询科为患者提供遗传咨询服务。
3.对症治疗
HPP的治疗以对症治疗为主。一般治疗包括辅助呼吸支持、镇痛药、维生素B6（用于治疗癫痫）、控制钙磷水平以及手术治疗。围生期患者常需呼吸支持和治疗癫痫，儿童和成人要及时处理骨折，儿童需低钙低磷饮食，避免使用抗骨吸收药物。
4. 酶替代治疗
2015年，阿司福酶α注射液（Strensiq，asfotase alfa）获得了美国食品药品监督管理局（FDA）儿童罕见病优先审批，填补了HPP的治疗空白。阿司福酶α注射液是通过重组DNA技术产生的一种组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP），是一种酶替代治疗（enzyme-replacement therapy，ERT）药物，是首个被批准用于围产期，婴儿和青少年低磷酸酯酶症治疗的药物。目前已在日本、加拿大、美国、欧盟等40多个国家/地区批准上市。
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总结
HPP 是一种罕见的遗传性疾病，其特征为多系统受累，主要表现为骨骼和牙齿矿化障碍。该病在儿童和成人中的临床表现存在差异。遗憾的是，由于对该病认识不足，诊断常常被遗漏或延误，导致患者可能承受较重的疾病负担。预计早期诊断将有助于改善成人和儿童的治疗管理及临床结局。
作者：吴硕
审核人：胡佳悦
参考文献：
[1] 刘敏，赵耘，梁学军,等. 低碱性磷酸酶血症六例临床和基因分析. 中华儿科杂志，2021.59(03):218-222. DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20200918-00886
[1] Mornet E, Yvard A, Taillandier A, et al. A molecular-based estimation of the prevalence of hypophosphatasia in the European population[J]. Ann Hum Genet, 2011, 75(3):439-445. DOI: 10.1111/j.1469-1809.2011.00642.x.
原标题：《【科普文章】低碱性磷酸酯酶血症》