【前沿进展】Nat Commun丨高大明/吴令英/邵振/周虎合作通过宫颈癌多组学研究提供重要治疗和…
宫颈癌是常见的女性生殖系统肿瘤，其发病率和死亡率均位居女性肿瘤第四位【1】。高危型HPV持续感染是宫颈癌的明确致病因素，尽管HPV疫苗接种和早期筛查降低了发达国家宫颈癌的发病率，但在发展中国家，宫颈癌仍是威胁女性健康的重要公共卫生问题。早期患者经手术治疗后预后良好，然而超过50%的患者发现时即被诊断为局部晚期宫颈癌并且丧失了手术机会；局部晚期宫颈癌的标准治疗方案为同步放化疗，其整体预后不良，约30%~50%患者在5年内出现复发进展【2-4】。单一组学的数据难以全面系统地解析肿瘤发生发展的复杂机制，开展“全景式”蛋白基因组学研究并绘制精确的分子特征图谱，将为系统理解宫颈癌恶性进程机制、异质性和实现个体化治疗提供理论依据。
2024年11月22日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明研究员、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授、中国科学院上海营养与健康所邵振研究员和中国科学院上海药物研究所周虎研究员领导的学术团队在Nature Communications在线发表题为 A proteogenomic analysis of cervical cancer reveals therapeutic and biological insights的最新成果。该研究对初治宫颈癌和癌旁样本进行全外显子组、转录组和蛋白质组多维度整合分析，为宫颈癌的恶性进程调控机制解析、分子分型、疗效预测和个体化治疗提供新思路，同时产生的高质量多组学数据将为宫颈癌基础和临床研究提供重要资源。
研究者通过分析患者的HPV感染状态，发现宫颈鳞癌患者的HPV感染阳性率为98.2%（A7型：17.0%，A9型：77.7%），而宫颈腺癌患者为55.6%（A7型：33.3%，A9型：16.7%）。通过筛选HPV E6基因相关蛋白，发现在E6 mRNA高水平的肿瘤中H2AX和WEE1磷酸化水平上调，但蛋白表达无显著差异。此外研究者还发现宫颈癌中E2/E5 mRNA水平为双峰分布并将队列分为E2/E5 mRNA低水平组和高水平组，E2/E5 mRNA低水平组患者相比后者预后更差且二者呈现不同的蛋白质组学特征。分析肿瘤和癌旁样本乙酰化蛋白组数据，肿瘤中EP300 K1542、 K1546、 K1549和K1590位点相比癌旁呈现高度乙酰化，肿瘤中FOSL2 K222乙酰化水平上调而蛋白水平不变，相关性分析显示FOSL2乙酰化和EP300乙酰化水平正相关。进一步，该研究通过质谱分析联合体内外实验，发现EP300通过修饰FOSL2 K222乙酰化增强转录因子功能从而加速宫颈癌细胞增殖。
基于蛋白组数据研究者进行无监督聚类分析并将宫颈癌分为三个亚型。第一亚型中角质形成细胞分化蛋白和KRT家族蛋白表达下调；第二亚型中DNA复制相关蛋白上调，提示该亚型具有较强的增殖活力；第三亚型中补体/凝血级联反应相关蛋白上调，此外，其具有最高比例的单核细胞和中性粒细胞，提示第三亚型患者可能从免疫治疗中获益。分析三个亚型根治性放疗患者的随访数据，发现第三亚型患者无进展生存率最高，第三亚型预后更好可能与其免疫评分最高相关。随后，研究者利用激酶底物富集分析鉴定了三个亚型的特异性激酶：PRKACA， PRKACB，PRKAA1和PRKAA2（第一亚型）；CDK1， CDK2， EIF2AK2，MAPKAPK5和TTK（第二亚型）；PRKCB和PRKCD（第三亚型）。
将根治性放疗患者的无进展生存信息和蛋白组数据进行整合分析，一共筛选出92个与放疗响应相关的生物标志物。其中55个蛋白与患者疗效更差正相关，37个蛋白与患者疗效更好正相关。研究者基于上述92个蛋白建立了放疗响应相关的预测模型，根据中位风险评分将患者分为高风险和低风险两组，高风险组比低风险组患者无进展生存率更低。进一步分析发现模型蛋白PRKCB在肿瘤中的表达低于癌旁样本，蛋白组数据和独立验证队列免疫组化分析均表明PRKCB高表达与患者放疗疗效更好正相关；PRKCB过表达可增强射线对宫颈癌细胞的杀伤作用并诱导细胞发生的G2/M期阻滞，PRKCB可能作为候选的生物标志物用于放疗疗效预测。
宫颈癌蛋白基因组学分析高大明研究员、吴令英教授、邵振研究员和周虎研究员为该论文共同通讯作者。国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院余竟博士、中国科学院上海营养与健康所桂秀琪博士、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士研究生邹云昊和中国科学院上海药物研究所刘倩博士为该论文共同第一作者。
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-53830-0
来源：BioArt
参考文献
1. Sung, H. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 71, 209-249 (2021).
2. Shrivastava, S. et al. Cisplatin Chemoradiotherapy vs Radiotherapy in FIGO Stage IIIB Squamous Cell Carcinoma of the Uterine Cervix: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 4, 506-513 (2018).
3. Potter, R. et al. MRI-guided adaptive brachytherapy in locally advanced cervical cancer (EMBRACE-I): a multicentre prospective cohort study. Lancet Oncol 22, 538-547 (2021).
4. Mileshkin, L.R. et al. Adjuvant chemotherapy following chemoradiotherapy as primary treatment for locally advanced cervical cancer versus chemoradiotherapy alone (OUTBACK): an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 24, 468-482 (2023).
原标题：《【前沿进展】Nat Commun丨高大明/吴令英/邵振/周虎合作通过宫颈癌多组学研究提供重要治疗和调控新思路》