CCS Chemistry | 西湖大学邓力、浙江大学洪鑫：亚胺极性反转共轭加成中的弱键催化机制与…

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近期，西湖大学邓力教授和浙江大学洪鑫教授合作，对金鸡纳碱催化亚胺不对称共轭加成反应的立体化学及控制因素进行了系统研究，揭示了Michael加成步骤为手性催化的决速及选择性决定步骤，提出了基于弱键网络的手性控制模型，并阐明了一种新型催化剂-底物结合模式。金鸡纳碱通过奎宁环中的四个C–H键与烯醛氧原子结合，同时，亚胺阴离子与催化剂双臂上的C–H键形成非经典氢键；七组弱相互作用共同建立了特定的手性环境，稳定了唯一一种过渡态，实现了区域选择性和立体选择性。氢键滴定实验进一步验证了这一弱相互作用网络的存在，并通过多元线性回归方法建立了定量的构效关系方程。上述研究结果为全面理解金鸡纳碱催化的亚胺极性反转转化反应提供了立体化学模型，阐明了该催化体系中控制手性的关键功能基团，为弱键催化体系的理性设计提供了机制基础，为相关非对称转化的设计提供了理论依据。

背景介绍：

近年来，不对称有机催化的显著进展极大丰富了手性合成的策略。其中，金鸡纳碱催化剂因其天然的手性口袋与丰富的弱相互作用而备受关注，为烯醇阴离子和氮杂烯丙基阴离子中间体的不对称转化提供了有效的手性催化体系。该催化体系的成功也促进了相关反应的机理研究，Corey、Goddard等人的工作建立了金鸡纳碱催化羰基化合物α-烷基化反应的四面体模型，并由Champagne进行了进一步拓展 (图1a)。然而，这些已知的机理模型难以解释邓力教授开发的亚胺极性反转共轭加成反应的选择性调控因素，尤其是其中金鸡纳碱催化剂的构效关系仍缺乏分子层面的清晰认识。

本文亮点：

运用理论计算的方法，本文对于金鸡纳碱催化亚胺不对称共轭加成反应的机理与选择性进行了系统研究。通过构象搜索，作者发现优势的金鸡纳碱催化剂4a具有三个典型构象，通过三联苯基的旋转，催化剂分别可以形成嘧啶环与三联苯基双臂张开的构象Conf1与双臂闭合的构象Conf2和Conf3，表明了该催化剂手性口袋的动态变化（图2）。

有趣的是，只有双臂张开的构象才能够形成限域的催化口袋，从而针对性地稳定决速步Michael加成的过渡态，通过独特的弱键网络有效区分该过渡态的立体与区域异构体。在生成主产物的过渡态TS6-3S4S中，金鸡纳碱奎宁环核心的三个极性较强的N+C–H片段以及喹啉基团的一个C–H键与亲电试剂烯醛的氧形成了四组CH···O离子对作用（红色标识，图3），同时氮杂烯丙基阴离子上的硝基及三氟甲基与催化剂敞开双臂上的C-H键形成了三组CH···O/F非经典氢键（蓝色标识，图3）。这七组弱键共同创造了一个手性环境，催化剂仿佛张开双臂一样“拥抱”了过渡态，促进了该C–C成键过程。也正是因为这一组具有独特空间取向的弱键网络，该催化剂具有非常高的立体与区域选择性，其他立体异构过渡态（TS6-3R4R， TS6-3S4R）及区域异构过渡态（TS12）均无法维持同样的弱键网络，能量上显著不利（图3）。

基于上述手性模型，作者进一步阐明了该反应中金鸡纳碱催化剂的构效关系。由于三联苯基两端提供了两组氢键，同时稳定了亲电试剂两端的硝基和三氟甲基，这就从三维空间上约束了亲电试剂的取向。而将催化剂4a上的三联苯基替换为二联苯基4b或3,5-双（三氟甲基）苯基4c则会失去对应的氢键作用，计算所得的能垒差异也从原2.3 kcal/mol降低为 1.3 kcal/mol和0.6 kcal/mol，与实验结果高度吻合（图4a）。基于此认识，作者将手性调控模型中的关键因素转化为定量的物理有机参数，通过多元线性回归建立了准确的构效关系方程（图4b）。

最后，作者通过氢键滴定实验进一步验证了手性控制模型中的氢键网络。当亲电试剂烯醛作为滴定组分时，可以测得催化剂奎宁环N+C–H以及喹啉环C–H的络合常数 (H1-H4，H5)，其对应手性模型中的离子对作用；而当底物亚胺作为滴定试剂时，则测得了催化剂嘧啶环臂H6及三联苯基臂H7的络合常数，验证了催化剂与亲电试剂之间的非经典氢键作用，为弱键网络的机理模型提供了实验证据。

总结与展望：

综上所述，本文通过理论计算与实验结合的方式，对于金鸡纳碱催化的亚胺极性反转共轭加成反应进行了系统的机理研究，揭示了Michael加成步骤为手性催化的决速及选择性决定步骤，建立了基于弱键网络的手性控制模型，阐明了立体与区域选择性的调控因素，为该弱键催化体系的理性设计提供了机制基础。

相关研究成果以Research Article形式发表在CCS Chemistry，论文的共同第一作者为浙江大学化学系的研究生钱甘露以及朱路静，西湖大学邓力教授、浙江大学洪鑫教授为本文共同通讯作者。

文章详情：

Mechanism and Origins of Weak Bonding-Controlled Selectivities in Cinchoninium-Catalyzed Umpolung Michael Addition of Imines

Ganlu Qian†, Lujing Zhu†, Yiqun Zeng, Jiaqi Li, Jiren Liu, Chao Fei, Zhe Li, Shuoqing Zhang, Jisheng Luo, Li Deng* and Xin Hong*

Cite This: CCS Chem. 2024, Just Published. DOI: 10.31635/ccschem.024.202404401

文章链接：https://doi.org/10.31635/ccschem.024.202404401

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原标题：《CCS Chemistry | 西湖大学邓力、浙江大学洪鑫：亚胺极性反转共轭加成中的弱键催化机制与手性调控模型》

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