首款全新机制精神分裂症药物或改善阿尔茨海默病精神症状?

澎湃新闻记者 曹年润
2024-11-27 15:30
来源:澎湃新闻

·尽管KarXT显示的疗效令人兴奋,但它在现实世界中的表现还有待观察。美国得克萨斯大学西南医学中心的神经科学家卡罗尔·塔明加(Carol Tamminga)说,在临床试验中,参与者通常在医院中接受严格监控,而在日常生活中,患者所面临的环境复杂多变,可能影响药物的效果和依从性。

当地时间2024年11月21日,据《自然》(Nature)杂志报道,制药公司正在进行一项人体试验,以测试精神分裂症新药KarXT是否也可以帮助治疗与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)相关的精神病,并调查该药物是否可能有益于双相情感障碍患者。

KarXT最早由美国生物技术公司Karuna Therapeutics开发。2021年,再鼎医药(上海)有限公司(再鼎医药,09688.HK,ZLAB.US)从Karuna获得KarXT在大中华区开发、生产和商业化的权利。再鼎医药有望于2024年到2025年上半年获得研究的关键数据,并在中国内地提交KarXT用于精神分裂症的新药上市申请。2023年12月,跨国药企百时美施贵宝(BMY.US)宣布以总价140亿美元现金收购Karuna。

KarXT是几十年来第一种具有创新作用机制的精神分裂症药物,2024年9月获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,被誉为精神药理学领域的“游戏变革者”。过去,精神分裂症药物的作用方式基本是一致的:它们减弱多巴胺的活性来发挥作用,而KarXT靶向毒蕈碱受体(Muscarinic Receptors),主要作用于M1和M4两种受体。动物研究表明,M4 受体与抗精神病作用最密切相关,而 M1 受体与认知有关。

阿尔茨海默病是一种起病隐匿、呈进行性发展的神经退行性疾病,最显著的临床表现是认知功能减退。据美国阿尔茨海默病协会(Alzheimer’s Association)数据,全球约有5500万人患有阿尔茨海默病和其他痴呆症。临床上除认知功能障碍外,患者还时常伴有抑郁焦虑、攻击行为增加、节律异常、幻听幻视等神经精神症状,这些症状严重影响患者和看护人员的生活质量,并可能加速患者的认知功能减退。目前针对阿尔茨海默病伴随的精神症状,并没有特别的治疗方法。

KarXT的活性成分是占诺美林(Xanomeline),这种化合物在20世纪90年代被开发出来,并被证明可以减轻阿尔茨海默病患者的精神病症状。但是,在临床试验中,许多使用该药物的参与者因恶心、呕吐和其他副作用而停止服用。于是该药物与当时正在开发的其他相同作用机制药物一起被搁置。“几乎每个人都认为毒蕈碱激动剂可能是一项不可能完成的壮举。”美国范德比尔特大学(Vanderbilt University)的药理学家杰弗里·康恩(Jeffrey Conn)说。

从作用机制上说,毒蕈碱受体存在于整个大脑和身体中,因此靶向该受体的药物可以产生广泛的影响。2009年,美国的Karuna Therapeutics将占诺美林与另一种化合物trospium联合使用,trospium 可阻断毒蕈碱受体,但不能进入大脑,从而防止体内出现不必要的副作用。这种组合被称为“KarXT”。在临床试验中,服用联合药物的精神分裂症患者获得了抗精神病和认知益处,副作用比单独使用沙诺美林更轻。

毒蕈碱受体的不同亚型在结构上具有高度相似性,选择性靶向某一特定亚型仍是药物开发中的一大挑战。为了克服这一难题,研究人员开始探索变构调节剂(Allosteric Modulators),这些调节剂能够与受体的非经典结合位点结合,改变受体的功能状态,从而实现更高的靶向选择性。跨国药企艾伯维(ABBV.US)的Emraclidine就是一种靶向M4受体的变构调节剂,原本被认为是毒蕈碱受体药物中最有前景的一种,但在最近的Ⅱ期临床试验中未能显示出优于安慰剂的效果,这为该类药物的开发带来了挑战。

此前KarXT阿尔茨海默病相关精神症状的Ⅱ期临床试验显示,KarXT在认知改善方面的效果显著,相较于安慰剂组,认知评分提高了约15%。此外,该研究还发现,KarXT在减轻精神行为症状(如妄想和激越)方面的改善率达到了25%。

更为重要的是,在Ⅲ期试验中,超过70%的阿尔茨海默病患者报告KarXT治疗显著改善了情绪状态和焦虑症状,这些结果表明KarXT在整体上提高了患者的生活质量。基于这些积极的结果,研究人员还在探索通过联合用药的方式进一步提高疗效。例如,结合其他靶向淀粉样蛋白(Amyloid-beta)或Tau蛋白的药物,KarXT可能在阿尔茨海默病的综合治疗中发挥更大作用。

尽管KarXT显示的疗效令人兴奋,但它在现实世界中的表现还有待观察。美国得克萨斯大学西南医学中心(University of Texas Southwestern Medical Center)的神经科学家卡罗尔·塔明加(Carol Tamminga)说,在临床试验中,参与者通常在医院中接受严格监控,而在日常生活中,患者所面临的环境复杂多变,可能影响药物的效果和依从性。

2024年10月,BMS发布了两项为期一年的后续研究结果,研究对象为在门诊环境中接受KarXT治疗的精神分裂症患者。尽管在这一年中患者症状持续改善,但仍有11%至18%的患者因副作用(如口干、便秘和轻度恶心)停止了药物治疗。这些副作用与其他毒蕈碱类药物相似,因此如何减轻这些副作用以提高患者的依从性仍是一个重要的挑战。

为了提高患者的依从性,研究人员正在研究如何优化给药方式。例如,长效注射剂型的开发能够减少患者每日服药的需求。此外,结合认知行为疗法(Cognitive Behavioral Therapy, CBT)等心理治疗方法,也被认为可以帮助患者更好地应对药物副作用,改善整体治疗效果。

另外,研究人员还在探索个性化医疗的可能性,即根据患者的基因型、病程特点及其他生物标志物(Biomarkers)来调整药物剂量和治疗方案。这种个性化的治疗方法不仅可以提高疗效,还能最大程度减少副作用,从而提高患者的依从性和生活质量。

参考资料:

1. https://www.nature.com/articles/d41573-024-00155-8

2. https://www.nature.com/articles/d41586-024-03707-5

    责任编辑:曹年润
    图片编辑:金洁
    校对:施鋆