类风湿关节炎的常用治疗药物
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RA的治疗目标为控制疾病症状、减缓疾病进展、阻止骨关节损坏、降低病率、改善预后、提高患者的生活质量。但RA病情错综复杂，发病机制尚未全明确，因而临床上还缺乏特异的治疗措施。目前RA的治疗仍以药物治疗主，到疾病晚期，可以通过手术治疗来纠正关节结构改变，改善患者的机体功能状态。在疾病的不同阶段，可以通过物理治疗缓解症状，亦可以通过康复治疗最大限度地保持关节功能。
治疗RA常用的药物包括六大类：非甾体抗炎药（NSAIDs）、传统改变病情抗风湿药物（csDMARDs）、糖皮质激素（GC）、生物制剂（bDMARDs）、小分子靶向药物（tsDMARDs）以及中草药。
非甾体抗炎药（NSAIDs）
NSAIDs是最早用于治疗风湿病的药物。早在公元前500年，古埃及人和罗马人就使用柳树皮来治疗RA，而现代科学研究发现，柳树皮中含有水杨酸苷，即阿司匹林的前体物。1897年，德国Bayer公司生产出阿司匹林，迅速成为治疗风湿病的标准用药。1950年对乙酰氨基酚在美国上市，成为迄今为止最畅销的解热镇痛药。NSAIDs为环氧化酶（COX）抑制剂，通过抑制COX来抑制前列腺素（PG）合成，因此可在数小时内快速镇痛、抗炎。但由于NSAIDs仅能缓解RA患者的临床症状，无法改变疾病的进展，因此在治疗RA中的作用越来越小。
糖皮质激素（GC）
1949年，Kendall、Reichstein和Hench三位科学家因发现了GC，并且确证了它在风湿性疾病治疗中的疗效而获得了诺贝尔生理学或医学奖。GC通过多种作用机制发挥治疗作用，能快速缓解症状，但长期或大量使用可能增加发生不良反应的风险。GC最常见的不良反应是引起库欣综合征，主要表现有满月脸、向心性肥胖、紫纹、痤疮、高血压、高血脂、骨质疏松，还有引起糖尿病的倾向等。此外，GC还可引发消化道溃疡、动脉粥样硬化、中枢神经系统病变、白内障、低钾血症等，GC还可能诱发或加重感染。因此，在RA的治疗中，GC主要扮演“桥梁”的角色，即在开始病情改善抗风湿药（DMARDs）治疗的前数周至数月内、或在调整DMARDs治疗时，使用小剂量GC（通常为相当于泼尼松≤10mg／d的剂量）来控制疾病。一般来说，待DMARDs药物起效后应尽快减停GC，尽量在6个月内停用。
传统病情改善抗风湿药物（csDMARDs）
传统病情改善抗风湿药物（csDMARDs）主要通过抑制淋巴细胞功能、减少细胞因子的分泌从而改善RA的病情。20世纪40年代左右，柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SSZ）被首次用于治疗RA。20世纪50年代发现氯喹和羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）等抗疟药物能显著改善RA的关节炎症状，被用于治疗RA。此后的数十年间，以甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）为代表的多种csDMARDs相继用于治疗RA，包括：甲氨蝶呤、来氟米特（leflunomide，LEF）、环孢素A、青霉胺等，并证实有一定的疗效，使RA的治疗翻开了新的篇章。目前临床上常用的csDMARDs药物有：MTX、SSZ、LEF和HCQ等。
CsDMARDS是治疗RA的一线药物。但该类药物有起效较慢的特点，通常需要大约1～3个月的时间才显效，故又被称为慢作用抗风湿药。csDMARDs能延缓和控制病情进展，尽早使用可显著获益，因此RA确诊后应立即开始csDMARDs治疗。但这类药物可能会引起胃肠道不适、肝功能损害、骨髓抑制等不良反应，对一些患者疗效不佳，且难以实现“精准治疗”，因此并非最理想的治疗药物。
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甲氨蝶呤
甲氨蝶呤（MTX）是治疗RA的首选药物，被称为RA治疗的“锚定药”，是RA治疗中csDMARDs之间联合用药的基础，也常与生物制剂联合使用。其主要作用机理为抑制淋巴细胞核酸合成所需的二氢叶酸还原酶，从而起到抑制淋巴细胞增殖与活化的作用。MTX多采用每周1次的给药方式，常用剂量为7.5～25mg／周。
MTX的主要不良反应有恶心、口腔溃疡、腹泻、脱发、皮疹等，少数患者会出现骨髓抑制。治疗期间应补充叶酸以减轻副作用。MTX具有致畸性，属于孕期风险X类药物，因此建议妊娠前至少停用3～6个月。
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来氟米特
来氟米特（LEF）是国家药监局批准的治疗RA的口服药物。其作用机制为抑制嘧啶的从头合成途径，阻断淋巴细胞的活化和增殖过程，在作用机制上与MTX有共同之处，因此其疗效和安全性与MTX也有相似之处。LEF的常用剂量为10～20mg，每日一次。
LEF的主要不良反应有腹泻、肝功能异常、皮疹、脱发、高血压和白细胞下降，具有致畸性，属孕期风险X类药物。LEF与MTX联合应用较单用发生肝脏损害的危险性明显增加。由于来氟米特具有肝肠循环的特殊药代动力学特性，在体内存留时间长，因此对于有妊娠计划的患者，应采用消胆胺或活性炭进行清除治疗后，仍需停药3～6个月方能妊娠。
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柳氮磺吡啶
柳氮磺吡啶（SSZ）为磺胺类抗菌药，在肠道微生物作用下分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶，起到抗菌消炎和免疫抑制作用。SSZ能抑制前列腺素及其他炎症介质的合成，从而抑制RA的炎症反应。SSZ治疗用药通常从小剂量250～500mg／d开始，逐渐增加至治疗量2.0～3.0g／d。SSZ的主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、肝功能异常和可逆性精子减少等，偶有白细胞、血小板减少。对于缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）者有诱发溶血性贫血的风险。对磺胺类药物过敏者禁用SSZ。
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羟氯喹
羟氯喹（HCQ）为抗疟药，HCQ治疗RA的具体机制尚不明确。可单用于病程较短、病情较轻的RA患者。对于重症或有预后不良因素的患者，常与其他csDMARDs联合使用。常用剂量为0.2g，每日2次。总体来说，HCQ的安全性良好，妊娠期和哺乳期均可使用。主要不良反应为眼毒性。长期服用羟氯喹者中，5年后可观察到羟氯喹导致的视网膜病变，而一些高风险人群（长期服用和／或使用高剂量的羟氯喹、伴有肝肾疾病、有视网膜或黄斑疾病史、高龄等）更易出现视网膜病变。因此，应对服用羟氯喹无高风险因素者进行基线和5年后的年度眼科检查，监测药物带来的眼部不良反应；而对于有发生视网膜病变高风险的患者，服药前与服药后每年需进行1次眼科检查。
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艾拉莫德
艾拉莫德（iguratimod）是一种新型csDMARD药物，属于甲磺酰苯胺类化合物。具体作用机制尚不明确。目前已知其可通过多种途径抑制细胞因子和免疫球蛋白，如NF-KB通路来治疗RA；一些研究发现它可以抑制IL-6、TNF-α、IL-17。艾拉莫德常与MTX联合用于治疗RA。常用剂量为25mg，每日2次。艾拉莫德的常见不良反应有胃肠道不适如腹胀、恶心、胃痛等，还有肝功能异常、白细胞下降等。
生物制剂（bDMARDs）
20世纪90年代末，能精准针对细胞外某一炎症因子的大分子生物制剂开始应用于治疗RA，使RA的治疗进入了一个生物制剂靶向治疗的新时代。生物制剂可以部分实现对“有害”细胞因子的“精准”打击，因此克服了csDMARDs起效慢、作用不特异的缺点，具有起效快、有效率高的优势，尤其是对一些经csDMARDs治疗疗效不佳的患者也有一定疗效；而且总体安全性较好。可以说，生物制剂的出现是RA治疗史上的一个革命性进展。
生物制剂起效迅速，可有效控制炎症，缓解症状，延缓影像学进展，但是治疗成本较高，适用于MTX应答不佳或不耐受的中至重度活动性RA，是RA的二线治疗药物。当csDMARDs治疗3个月或6个月后未达到“达标治疗”的目标、合并预后不良因素者（csDMARDs治疗后病情仍处于中高度活动、CRP／ESR明显升高、关节肿胀数多、RF／ACPA阳性，尤其是高滴度阳性者、病程早期即出现关节侵蚀、≥2种csDMARDs治疗无效）可加用生物制剂。
在生物制剂中，最早研发并用于临床的是针对TNF-α的生物制剂，是临床中最常用的生物制剂；其他用于治疗RA的生物制剂还有IL-6（受体）抑制剂、IL-1（受体）抑制剂、选择性T细胞共刺激因子抑制剂、CD20抑制剂等。近年来有研究显示，IL-17抑制剂、IL-12／23 抑制剂等也可用于治疗RA。
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TNF-a抑制剂
TNF-α抑制剂是目前RA治疗中上市最早、种类最多、研究证据最充分的一类生物制剂，包括英夫利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）、依那西普（Etanercept）、戈利木单抗（Golimumab）和培塞利珠单抗（Certolizumabpegol）。
常见 TNF-α 抑制剂
英夫利昔单抗
阿达木单抗
依那西普
戈利木单抗
培塞利珠单抗
结构
人鼠嵌合单抗
全人源单抗
Fc融合蛋白
全人源单抗
聚乙二醇化人源Fab片段
给药方式
静脉滴注
皮下注射
皮下注射
皮下注射
皮下注射
规格
100mg/瓶
40mg/0.4ml
25mg／瓶
50mg/0.5ml
200mg/支
给药方案
3m／kg·次，
第0、2、6周
各一次，之后
4-8周一次
40mg/次，
每两周一次
25mg/次，每周两次或50mg/次，每周一次
50mg/次，每4周一次
400mg/次，第0、2、4周各一次，之后200mg/次，每2周一次
TNF-α抑制剂多与MTX联合用于MTX疗效不佳的RA患者，一些TNF-α抑制剂可以单用。TNF-α抑制剂治疗RA3个月的ACR20应答率为，可显著改善患者的临床症状，降低炎症水平，延缓骨破坏进展。使用TNF抑制剂前应筛查是否存在结核和肝炎病毒感染，在具有潜伏性或活动性结核病史的患者中，应进行预防性抗结核治疗，并在使用过程中每4～12周监测血常规、尿常规和肝肾功能。
TNF-α抑制剂的常见不良反应为注射局部反应、过敏反应、感染、神经系统疾病（如脱髓鞘样综合征、视神经炎）、充血性心力衰竭、血细胞减少、肝功能异常、自身免疫性疾病等。
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IL-6拮抗剂
IL-6拮抗剂是一类通过抑制IL-6介导的信号转导来抑制RA的炎症反应的生物制剂，作用的靶点为IL-6。目前上市的有作用于IL-6和IL-6受体的单克隆抗体。托珠单抗（tocilizumab）是一种通过结合IL-6跨膜受体来抑制RA炎症的全人源单抗，2013年在中国上市。常用剂量为8mg／kg，静脉滴注。
IL-6拮抗剂可用于治疗MTX或TNF抑制剂应答不佳的RA患者。IL-6拮抗剂和TNF抑制剂与MTX联用的疗效相当，可显著改善患者的临床症状，降低炎症水平，延缓RA的影像学进展。与TNF-α抑制剂一样，使用IL-6拮抗剂前应进行结核、肝炎病毒感染筛查，对具有潜伏性或活动性结核病史的患者，应进行预防性抗结核治疗，并在使用过程中每4～12周监测血常规、尿常规、肝肾功能和血脂。
IL-6拮抗剂常见不良反应为输液反应、注射局部反应（皮下注射剂型）、肝功能异常、感染、血细胞减少、血脂异常等。
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IL-1拮抗剂
阿那白滞素（anakinra）是一种通过竞争性抑制IL-1与其受体结合的全人源单抗，通过阻断IL-1信号转导，抑制炎症反应，尚未在中国上市。给药方式为100mg／d，皮下注射，每日一次。
IL-1拮抗剂的主要不良反应包括注射局部反应、胸痛、呼吸道症状、头痛、感染、肿瘤、粒细胞减少等。
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抗CD20单抗
CD20是一种表达于B淋巴细胞表面的膜蛋白。利妥昔单抗（rituximab）是一种能与B细胞表面的CD20结合的单克隆抗体，通过杀伤B细胞来达到抑制B细胞功能从而发挥治疗作用的人鼠嵌合单抗，最初用于治疗淋巴瘤。利妥昔单抗于1999年在中国上市。建议使用方案为：利妥昔单抗500mg／次，静脉滴注，每周一次，连续使用4周；亦可为1000mg／次，静脉滴注，每2周一次，连续4周；此后每6个月输注1次。
利妥昔单抗的常见不良反应有输液反应，还可出现高血压、皮疹、瘙痒、发热、恶心、关节痛等，还会增加发生感染的风险。
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CTLA-4抑制剂
阿巴西普（abatacept）通过与抗原递呈细胞表面的CD80和CD86结合，抑制T细胞激活来发挥治疗作用，是首个通过抑制T淋巴细胞来治疗RA的融合蛋白。2020年8月在中国上市。阿巴西普的常用剂量为2～10mg／kg·次，静脉滴注，每2周一次，4周之后调整为每4周一次；或皮下注射，剂量为125mg／周。
CTLA-4抑制剂最常见的不良反应有头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和恶心等。
总体来说，生物制剂的价格较贵，使用前需要进行一些感染性疾病的筛选，如结核菌、肝炎病毒感染等，使用方式多为静脉输注或皮下注射，因此会产生与使用方式相关的不良反应；此外，由于药物使用方式使其在使用的便捷性与依从性上受到一定限制。对于近期患过恶性肿瘤的患者需慎用。
小分子靶向药物（tsDMARDs）
RA的发病机制研究表明，与RA发病相关的细胞因子是通过向细胞内的炎症通路传导信号，影响细胞功能来致病的。如果阻断这些细胞内通路的信号传导，就有可能起到控制炎症、阻断RA疾病进展的作用。20世纪90年代，科学家首次确认了JAK激酶（Janus kinase）通过与信号转导及转录激活蛋白（STAT）之间的相互作用在细胞内细胞因子信号传导通路中发挥重要作用，与多种炎症疾病的发病相关，因此研究人员开始将JAK激酶作为药物靶点进行研发。目前获批用于治疗RA的JAK激酶抑制剂有托法替布（Tofacitinib）和巴瑞替尼（Baricitinib），均已在我国上市，是具有代表性的JAK激酶抑制剂，也被称为第一代JAK 激酶抑制剂。
以托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼为代表的tsDMARDs具有起效快速的特点，可口服给药，安全性较好。托法替布已被中外RA指南推荐用于治疗csDMARDs疗效不足或不耐受的RA患者，可单药使用或与csDMARDs合并使用，在RA治疗上具有与生物制剂同等的地位。
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托法替布
托法替布（tofacitinib）是选择性JAK1、JAK3激酶抑制剂，主要用于治疗对MTX应答不佳或不耐受的成年RA患者（单药或与传统DMARDs联合）。已进行的III期临床研究显示，托法替布单药、托法替布联合MTX与阿达木单抗联合MTX治疗6个月达到ACR50的患者比例相似，不良反应发生率低。托法替布对多种不同治疗背景的RA患者都具有一定的临床疗效，且托法替布显示出稳定的疗效。托法替布已于2017年在中国上市。给药方式为5mg／次，每日2次。
在开始使用托法替布之前，应根据指南对患者进行潜伏性或活动性结核感染与肝炎病毒感染的筛查，对具有潜伏性或活动性结核感染的患者，应进行预防性抗结核治疗。在给药期间，应每4～12周监测血常规、尿常规、肝肾功能。
来自CREDIT项目的数据显示，截止至2019年10月31日，已有522名使用过托法替布的RA患者的完整临床资料。这522名患者在使用托法替布（商品名：尚杰）前，有81.4％的患者处于中高疾病活动度（基于DAS28-ESR评分），这些患者在使用托法替布前的ESR为48.40±32.52mm／h，血清超敏CRP为36.55±54.47mg／dl；其中近半数属于难治性RA患者。使用托法替布治疗1个月后，有31.1％的患者病情达到缓解或低疾病活动度（基于DAS28-ESR评分）。持续托法替布治疗6个月的达标率提升至46.43％。因此，对于难治性RA，托法替布能使一些患者的疾病得到控制，实现达标治疗。
托法替布的常见不良反应包括带状疱疹、上呼吸道感染、腹泻、高脂血症、粒细胞减少等［58］。
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巴瑞替尼
巴瑞替尼（baricitinib）是一种选择性JAK1、JAK2激酶抑制剂，适用于对csDMARDs疗效不佳或不耐受的中重度成年RA患者，可以与MTX或其他csDMARDs联合使用，于2019年在中国上市。中国的RA患者研究显示，MTX联合巴瑞替尼治疗12周，58.6％的患者能够达到ACR20，疗效较好；治疗24周的安全性可接受。由于在我国上市较晚，目前还没有我国有关巴瑞替尼的真实世界疗效与安全性数据。巴瑞替尼的给药方式为2mg／次或4mg／次，每日一次，口服。
巴瑞替尼常见不良反应包括：上呼吸道感染、恶心、唇疱疹、带状疱疹等。
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乌帕替尼
乌帕替尼upadacitinib是一种口服Janus激酶亚型1（JAK1）选择性抑制剂。中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准乌帕替尼缓释片（商品名：瑞福）用于治疗对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎成人患者。推荐剂量为每日一次，每次15mg。研究M15-557显示，乌帕替尼具有快速改善RA多项临床指标的特点，能够为患者建立治疗信心。今年2月份，NMPA刚批准乌帕替尼缓释片用于治疗成人和12岁及以上儿童及青少年的难治性、中度至重度特应性皮炎。
目前国际上不断有新的JAK激酶抑制剂被研发，进入临床研究阶段，投入临床使用。相信JAK激酶抑制剂将成为RA治疗的新一代治疗药物，标志着RA治疗进入了另一个新时代。
中医药
中医药治疗RA已有两千多年的历史。其治疗方法众多，包括复方汤剂、成药、单味药、中药外治、针灸等，对RA具有一定的疗效。现代研究显示，中药提取物或者中药复方制剂具有抗炎、调节免疫功能的作用，在RA患者中，还具有抑制血管翳形成、抑制骨破坏等作用。目前对于RA作用机制较明确、临床证据较充足的主要为中药提取物，包括雷公藤制剂、白芍总苷、青藤碱等。另外，青蒿提取物，如青蒿素，近来也被尝试用于治疗RA[59]。中西药协同治疗RA的临床疗效及安全性尚需进一步临床研究。
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雷公藤制剂
雷公藤是我国独有的抗风湿药物，在我国用于治疗RA已有数百年历史，并被我国RA诊疗指南纳入RA治疗的可选方案，适用于无生育要求的RA患者。雷公藤提取物具有抗炎镇痛和免疫抑制作用，单用或与MTX联用均有一定的疗效。据CREDIT数据显示，雷公藤在我国RA患者中的使用率为17.9％。在临床上常用的是雷公藤多苷，常用剂量为20mg，每日2次或每日3次。由于雷公藤多苷具有明显的量效关系，因此可根据患者的疾病情况和耐受性调整剂量。
雷公藤制剂的主要不良反应是性腺抑制，可导致男性不育和女性闭经，在使用过程中需密切监测与评估其生殖毒副作用。其他不良反应还包括恶心、呕吐、纳差、腹痛、腹泻、骨髓抑制、肝功能异常和血肌酐升高等。
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白芍总苷
白芍总苷为白芍提取药物，具有一定的抗风湿作用，在我国有多年的使用历史。常用剂量为0.6g，每日2次或3次，可根据病情酌减，多与csDMARDs联合使用。白芍总苷的不良反应较少，主要有腹痛、腹泻、纳差等。
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青藤碱
青藤碱为青风藤提取物，具有镇痛、抗炎、抑制肉芽组织增生等作用，可减轻关节肿痛。在活动性RA患者中，青藤碱常与甲氨蝶呤联合使用。青藤碱常用剂量为20-80mg，每日3次，饭前口服。常见不良反应有皮肤瘙痒、皮疹等过敏反应，少数患者出现白细胞减少。
其他药物
锝亚甲基二膦酸盐注射液为中国原研药物，被批准用于治疗RA等风湿病，通常与csDMARs药物联合使用。锝二膦酸盐能靶向浓聚在异常骨代谢的骨组织部位，调节骨免疫，增加骨密度，修复骨微结构。锝亚甲基二膦酸盐注射液常用剂量为200mg，每日1次，20天为一个疗程，也可根据病情，适当增加剂量和延长疗程。2019年CREDIT数据显示，我国有7.9%的RA患者使用过锝亚甲基二膦酸盐。
锝亚甲基二膦酸盐注射液的总体安全性好，使用中对人体无辐射损伤。偶见皮疹、纳差、乏力、月经增多，罕见全身水肿；严重时需停药。
综上所述，RA的药物研发经历了从对症治疗到广泛的非特异性抗炎与免疫抑制，再到针对发病环节起重要作用的某一分子为靶点的特异性生物制剂，至今研发出可以靶向性地针对整个分子通路的小分子靶向药物的发展历程。随着对RA发病机制研究的不断深入，RA治疗药物的靶向性将会越来越精准，起效会更快速，同时安全性也会越来越好。
原标题：《类风湿关节炎的常用治疗药物》