与mRNA的故事，诺奖得主、“屠夫女儿”考里科中文自传出版

【编者按】卡塔林·考里科（Katalin Karikó），匈牙利塞格德大学教授、美国宾夕法尼亚大学兼任教授。生物化学家，专攻RNA介导机制。2023年，凭借在核苷碱基修饰方面的发现，考里科与德鲁·韦斯曼共同获得诺贝尔生理学或医学奖。

她是匈牙利小镇上一名屠夫的女儿，在没有自来水、电力不足的土屋中长大，因对自然深感兴趣而立志成为科学家，指引她考入匈牙利最好的大学塞格德大学，进入最好的研究所，却因研究得不到资助而将全部家当缝进女儿的玩具熊，举家迁居美国，继续追逐她的梦想：用创新的mRNA技术，重塑医学的未来。

主流科学界曾长期不看好mRNA研究。考里科经历了被解雇、降职，期刊拒稿，也申请不到经费，困境与失败成为她数十年里的人生基调。历经40年艰辛，mRNA疫苗技术成功落地，考里科的工作被世人肯定。

2024年7月，卡塔林·考里科唯一亲笔自传《突破：我的科学人生》中文版由译林出版社出版。DNA、RNA、mRNA……它们在人体中发生了什么？是怎么发生的？澎湃科技经授权摘取新书中来自考里科的“科普”，以飨读者。

一段极简的科学插曲

在我和幼儿园的小朋友一起排队接种脊髓灰质炎疫苗的前后，全球科学家正在做出一项很重要的发现，当时年仅五岁的我还不会知道这些，但它终将改变我的生活。

那时，生物学家已对遗传学有了相当多的理解。他们知道，基因是微小的DNA片段，被包裹在细胞核内的染色体中；他们知道，DNA是生命体的遗传信息载体——它不仅是制造机体的蓝图，也是维系生命所需的所有工作的蓝图；他们知道，DNA所承载的遗传信息是用四个基本“字母”，即核苷——腺苷（A，adenosine）、胸腺嘧啶（T，thymine）、鸟苷 （G，guanosine）和胞苷（C，cytidine）——“写成”的。正如拉丁字母表中的26个字母可以组合再组合，表达无穷无尽的含义一样，这四个核苷“碱基”的特定顺序决定着基因的功能。

他们知道，每个基因都编码一种特定的蛋白质，而蛋白质一旦产生，就会在身体中发挥作用。基因表达——细胞根据遗传信息实际进行工作的过程——意味着制造相应的蛋白质。他们还知道，蛋白质是在一个被称为核糖体的细胞器中制造的，核糖体位于细胞质中。

他们知道细胞里发生了什么，但不明白是怎么发生的。

紧密包裹在细胞核内的DNA中的信息到底是如何触发细胞核外蛋白质的合成的呢？一个本身惰性的蓝图，从来也不会离开细胞核，却能够让细胞完全不同的部分发生某些事情？在我出生时，这个问题仍然是一个谜。

20世纪50年代末，法国巴斯德研究所的研究人员提出假设：也许存在某种物理中介，一种临时的“细胞质信使”（一些科学家将它简称为 X），它在细胞核中复制了DNA代码的各个部分——所有的 A 、T 、G 和 C——然后将这些信息从细胞核中携带到细胞的其他地方进行工作。不少科学家对这个想法不屑一顾。弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）是取得这项突破的科学家之一，他回忆说，有些科学家对这个想法白眼视之，几乎是在嘲笑。

事实证明，科学史上充满了非常聪明的人嘲笑好想法的故事。

但到了1960年，在经历一系列失败之后，两项独立的实验证实了巴斯德研究所的研究人员的假设：事实上，确实存在一种暂时的信使，将遗传信息从DNA传送到核糖体，并在核糖体上转译为蛋白质，然后信使就消失了。

今天，我们不再将这种小物质称为 X，而将其称为mRNA（信使核糖核酸）。

mRNA 并不是唯一的 RNA 类型，但对于我的故事来说，它是最重要的。

RNA，或核糖核酸，也是一种遗传物质，其信息也是由核苷组成的，和DNA一样。（对于RNA，我们称其核苷为核糖核苷；DNA则是由脱氧核糖核苷组成。）然而，DNA注定会长期存在，而所有RNA都是暂时的。它有特定的用途，然后就被细胞分解了。

这种暂时性反映在它的结构中。DNA的结构是双螺旋（就像一个螺旋楼梯，有两条脱氧核糖磷酸的“扶手”和由两个碱基配对连接形成的每个“梯级”），但大多数RNA只是一条单链——就像一排楼梯被电锯垂直向下切掉了一半（每个梯级只有一个碱基）。此外，RNA“扶手”中的核糖分子具有游离羟基，可以与连接核苷的磷酸基团相互作用。这些相互作用会破坏RNA的长链。

最后，它们的组成也略有不同。RNA也有四种碱基。其中三个碱基—— A 、C 和 G——与DNA中的碱基相同。但DNA含有胸腺嘧啶，而RNA则含有一个名为尿嘧啶（U，uracil）的碱基。当尿嘧啶与糖分子连接时，它被称为尿苷。

因此，RNA的信息是由字母（碱基） A 、C 、G和U构建的。

从DNA到mRNA再到蛋白质，这个过程分为两部分：转录和转译。

转录：基因序列（DNA的碱基顺序）被复制到RNA分子上。在细胞核内，一种酶（一种使生化反应发生的蛋白质）沿着基因移动。该基因的（双链）DNA会一次一点（一个碱基）地“解链”，显露出其独特的A 、C 、G 和 T 碱基排列。这种酶还能合成一个与该碱基序列互补的链状分子，那就是mRNA。随着酶沿着基因逐步向前移动，先前解链的DNA双链会重新结合。

转录完成后，mRNA分子会离开细胞核，进入细胞质，到达核糖体，核糖体将根据mRNA所承载的碱基编码合成出相应的蛋白质。

转译：根据遗传密码合成出相应的蛋白质。

核糖体读取mRNA，生产蛋白质。［正如DNA由碱基链组成，蛋白质也是由名为氨基酸的、更小的单位的分子链构建而成的。（天然蛋白质）由 20 种不同的氨基酸分子组成，它们在蛋白质链中的顺序由mRNA中碱基的顺序决定。］一旦氨基酸链合成完毕，它就会像折纸一样折叠成精确而复杂的三维结构——这正是蛋白质完成其工作所需的形状。

一旦制成，这种蛋白质就会发挥作用，从而维持你的生命力。

那么，携带指令的mRNA分子会发生什么呢？它会指导更多的蛋白质合成，然后就消失了。降解酶会将mRNA分解为它的原材料——碱基、糖和磷酸盐。其中，大部分材料会被你的身体回收利用，有一些则被排出体外。蛋白质完成其工作后，也会被分解。

这个过程每时每刻都在发生：你的细胞产生mRNA，它是信息和功能之间一度很神秘的“中间人”。mRNA从细胞核移动到细胞质，在那里指导蛋白质的生产。 从DNA到mRNA再到蛋白质，所有信息都按照核苷碱基的顺序编码在DNA和RNA中，所有这些微小的“字母”写就了生命的“语言”。这个过程一次又一次地重复着——在你身体的任何地方，每时每刻，包括此时此刻。

当然，我这里的描述简化了这一过程。事实上，这种简化对我来说并不自然（我怀疑对大多数科学家来说也是如此）。科学术语有一种奇妙的精确性——一种日常交流用的大白话无法表达的简洁而精确的严谨性。此外，我是一个讲逻辑的、关注具体问题的思考者，不擅长比喻或无关的描述。但我知道，大多数人对分子生物学或生物化学并没有做过40年的深入研究。科学家眼中的不言自明的术语对许多读者来说可能没什么意义。也许，有些读者已经忘记了（或者从未学过）我一生从事的工作中的那些关键概念。这就是为什么我在这一章中尽最大努力描述复杂的想法，让科学领域之外的人也能大致了解我这些年来所做的事情，以及它们的重要性。

“我想通过这本书传递两条信息”

mRNA分子只是暂时存在，以传递信息。我希望这本讲述我与mRNA的故事的书也能传达一两条信息。

我的第一条信息是：我们可以做得更好。我相信我们可以改善学术研究机构的科学研究方式。一方面，我们应该在声望标志（职称、发表记录、被引用量、拨款、委员会任命、礼仪、每净平方英尺美元）和高质量科学本身之间设定更清晰的区别。我们常常将二者混为一谈，就好像它们是同一回事一样。但一个人并不因为发表的文章更多或者第一个发表就一定是更好的科学家。也许她之所以不愿马上发表，是因为她想确认自己的数据。与之类似，被引用量可能与论文的价值关系不大，而与外部事件的关系更大。当德鲁和我在《免疫》上发表具有里程碑意义的论文时，几乎没有引起任何关注。直到一场大流行发生之后，世界才明白我们所做的事情以及它的重要性。

我们还可以扩大衡量科学家的标准。大多数机构首先通过资助经费来定义科学家的价值。但大多数资助都要求研究人员非常详细地规划他们将做什么工作，他们可能会做出什么发现。而我认为，科学最好的方面在于提出问题，探究新事物，无论这将把你带到何方。它要求你走进未知——未知才是重点！

最后，我们还应该更坦率地讨论金钱对学术研究人员的影响及其意涵。金钱在大学环境中很重要，就像在工业界中很重要一样。但根据我的经验，学术界非常独特，会因此忽略一个好想法。

另一条信息是：COVID-19疫苗为mRNA的实际应用打开了大门，但这并不是终点。科学家们正在研究mRNA在治疗多种癌症、囊性纤维化和罕见代谢性疾病，在开发针对一些最令人烦恼的传染病的疫苗方面的潜力。我认为，接下来的十年，我们将看到新的mRNA疗法和疫苗的爆炸式增长。

我会比任何人都更密切关注。