Nature子刊：廉哲雄团队使用CAR-T治疗自身免疫性胆管炎
原创 生物世界
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性自身免疫性肝病，其特征为进行性肝内小胆管损伤和抗线粒体抗体（AMA）升高。该疾病的发病机制涉及对线粒体丙酮酸脱氢酶复合物的E2亚基（PDC-E2）的耐受性丧失和胆管上皮细胞（BEC）的自身免疫性损伤，导致胆汁淤积和进行性肝纤维化。肝脏中CD4+T和CD8+T细胞浸润的增加表明，异常激活的T细胞参与了BEC凋亡。目前，熊去氧胆酸（UDCA）是批准用于治疗PBC的一线药物，但约有20-40%的PBC患者对UDCA治疗没有完全反应。
肝脏具有特定的免疫微环境，其中包括高比例的驻留免疫细胞，例如组织驻留记忆（Trm）CD8+T细胞。CD8+Trm细胞是一种特殊亚群，主要存在于非淋巴组织中，作为第一道防线，对病原体的再次挑战反应迅速。大多数关于CD8+Trm细胞的研究都集中在它们对病原体的免疫作用上。然而，CD8+Trm细胞也对自身抗原产生反应，并在许多自身免疫性疾病中介导自身免疫。但它们在PBC中的作用仍有待进一步研究。
2024年4月5日，广东省人民医院廉哲雄团队等在 Nature Communications 期刊发表了题为：Targeting pathogenic CD8+ tissue-resident T cells with chimeric antigen receptor therapy in murine autoimmune cholangitis 的研究论文。
该研究强调了组织驻留记忆CD8+T细胞（CD8+Trm细胞）对原发性胆汁性胆管炎（PBC）的致病作用，该研究开发了PD-1靶向的CAR-T细胞，通过选择性清除肝脏 中CD8+Trm细胞，从而缓解自身免疫性胆管炎。
CAR-T细胞疗法是一种基于T细胞的基因工程疗法，从患者体内收集T细胞，在实验室中进行基因工程改造，使其表达嵌合抗原受体（CAR），然后进行细胞扩增，再作为一种“活细胞药物”重新输回患者体内，从而识别和消除表达特定抗原的目标细胞。2017年，美国FDA批准了首款CAR-T细胞疗法上市，目前已有6款CAR-T细胞疗法获得FDA批准上市，用于治疗B细胞白血病、淋巴瘤等血液类癌症，并展现了强大的治疗效果。
近年来，CAR-T细胞疗法在临床研究中显示出了对系统性红斑狼疮、系统性硬化症、特发性炎性肌病、重症肌无力、多发性硬化症这几种自身免疫疾病的良好的治疗效果。
在原发性胆汁性胆管炎（PBC）的治疗中，与其他自身免疫性疾病一样，目标是选择性地清除病原细胞。
该研究使用Il12b-/-Il2ra-/-小鼠（DKO小鼠）作为自身免疫性胆管炎模型，并证明Cd8a敲除或抗CD8α抗体治疗可预防/减少胆管免疫病理。通过单细胞RNA测序分析，在DKO小鼠肝脏中发现了CD8+Trm细胞，这些细胞高度表达活化和细胞毒性相关标志物，并诱导胆管上皮细胞（BEC）凋亡。肝脏中的CD8+Trm细胞还上调了包括PD-1在内的多种免疫检查点分子的表达。
这些发现表明了PBC中高表达PD-1的CD8+Trm细胞介导了对胆管上皮细胞（BEC）的细胞毒性。研究团队开发了PD-1靶向的CAR-T细胞，使用该CAR-T细胞治疗DKO小鼠，结果显示，其选择性地清除了肝脏中CD8+Trm细胞，并缓解了自身免疫性胆管炎。
PD-1靶向CAR-T细胞对CD8+Trm细胞具有特异性反应
这项研究强调了CD8+Trm细胞对原发性胆汁性胆管炎（PBC）的致病作用，以及PD-1靶向的CAR-T细胞的潜在治疗作用。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-46654-5