中药健脾解毒汤通过诱导铁死亡，逆转癌症的化疗耐药
原创 生物世界 生物世界
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
结直肠癌（CRC）是全球最常见的癌症之一，也是导致癌症相关死亡的第二大原因。尽管在诊断和治疗方面取得了进展，但由于其对治疗的耐药性和转移倾向，结直肠癌仍然具有很高的死亡率。
总的来说，50%-60%的结直肠癌患者被诊断出结直肠转移，需要单独或联合靶向治疗进行新辅助治疗或辅助治疗。这些治疗通常涉及细胞毒性化疗药物，其中5-氟尿嘧啶（5-FU）是治疗结直肠癌的关键药物。然而，肿瘤细胞的遗传变异导致治疗前先天性化疗耐药，恶性肿瘤的遗传不稳定性则导致治疗期间获得性化疗耐药。约90%的转移性结直肠癌患者表现出先天性和获得性化疗耐药性，导致肿瘤复发和进展，最终导致5-FU治疗失败。因此，迫切需要开发新方法来逆转结直肠癌中的5-FU耐药性。
2024年2月25日，中南大学湘雅二医院张四方团队在 Cell Press 旗下期刊 Heliyon 上发表了题为：Jianpi Jiedu decoction reverses 5-fluorouracil resistance in colorectal cancer by suppressing the xCT/GSH/GPX4 axis to induce ferroptosis 的研究论文。
综上所述，该研究揭示了健脾健脾汤通过抑制xCT/GSH/GPX4轴引发铁死亡，从而有效逆转结直肠癌（CRC）的5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药。这些研究结果为使用中医药来对对抗化疗耐药的提供了新见解，并有助于对化疗耐药机制的理解。
铁死亡（ferroptosis）是近年来发现的一种的新型细胞死亡类型，其在形态学和生物能学方面与细胞凋亡、坏死和自噬不同。铁死亡的主要特征是以铁依赖的方式大量积累致死性脂质活性氧（ROS）。最近的研究结果强调了诱导铁死亡作为一种癌症治疗策略的潜力，以克服侵袭性恶性肿瘤对常规疗法的耐药性，而抑制铁死亡则促进结直肠癌的化疗耐药性。与非耐药细胞相比，铁死亡更容易发生在经过上皮间质转化的治疗耐药癌细胞中。因此，诱导铁死亡是一种有前途的治疗策略，可以逆转化疗耐药性。
中医药（TCM）以其独特的理论体系、诊断程序和治疗方法在亚洲国家，特别是中国，已经发展了数千年。作为癌症的辅助治疗，中药可以减轻化疗的副作用，增强患者的免疫力，改善患者的生活质量，并增强常规化疗的抗肿瘤效果。近期的一项Meta分析表明，在结直肠癌中，中药与卡培他滨为基础的化疗药物联合使用，比单独使用卡培他滨具有更好的抗癌效果。
因此，考虑将中药作为一种可行的结直肠癌治疗方法可能是有益的。健脾解毒汤（JPJD）是一种临床使用的中药方剂，已被研究多年，在II期和III期结直肠癌患者中表现出良好的效果，包括延长生存时间和改善生存率。此外，它还显著提高了化疗治疗效果，减少了化疗相关副作用，并最终改善了晚期结直肠癌患者的生活质量。
之前的研究显示，健脾解毒汤通过调节哺乳动物mTOR/HIF-1α/VEGF通路，显著抑制结直肠癌细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成，并诱导癌细胞凋亡。此外，在联合治疗中，健脾解毒汤还可能逆转结直肠癌的5-FU的耐药性，这些发现突显了健脾解毒汤的治疗潜力。
在这项研究中，探讨了健脾解毒汤联合5-氟尿嘧啶（5-FU）是否能够逆转结直肠癌的5-FU耐药性，并通过代谢组学阐明了其耐药性逆转的机制。
实验结果表明，健脾解毒汤通过诱导5-FU耐药的结直肠癌细胞（HCT8/5-FU）发生铁死亡，下调胱氨酸/谷氨酸转运体（xCT）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达，并降低谷胱甘肽（GSH）含量来逆转5-FU耐药性。此外，这些癌细胞表现出铁依赖性脂质过氧化产物的积累。
综上所述，该研究揭示了健脾健脾汤通过抑制xCT/GSH/GPX4轴引发铁死亡，从而有效逆转结直肠癌（CRC）的5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药。这些研究结果为使用中医药来对对抗化疗耐药的提供了新见解，并有助于对化疗耐药机制的理解。论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e27082